蒙药治疗肝纤维化的研究进展

段伟娜，吴敏超，张海峰

（内蒙古医科大学 基础医学院，内蒙古 呼和浩特 010059）

肝纤维化是肝脏对于各种急慢性刺激损伤的一种愈合反应[1]。肝纤维化的本质是细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）的增生与降解不平衡。多种刺激因素如酒精、病毒感染、药物、毒素、胆汁淤积、寄生虫病和遗传代谢性疾病使肝脏受损后[1]，肝脏实质细胞与非实质细胞分泌大量细胞因子，进而激活肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）使之转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，导致ECM 增生大于降解而过度沉积于肝脏结缔组织，从而引起肝纤维化[2]。流行病学研究表明，在中国，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是肝纤维化的主要原因；在美国、欧洲和日本，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染和酒精是主要原因[1]。随着肝纤维化持续的损伤，可能会进展到不可逆转的终末期，即肝硬化。这是全球范围内与肝病相关的发病率和死亡率的主要原因[3]。因此，肝纤维化的早期发现和及时治疗对肝纤维化向肝硬化发展至关重要。

蒙医药历史文献中对肝纤维化没有明确的表述，但是对肝病的发生、发展和治疗有较全面的论述，实际内容包含肝纤维化概念[4]。蒙医以整体观理论为指导，认为该病是属于蒙医学肝病（额力格布都日呼）范畴，未能及时治疗已发或未发的肝病，会导致血希日热在肝中偏盛，影响七素清浊生化的过程，再与协日乌苏结合，肝功能紊乱，七素不能生成而体素消耗，引起肝纤维化[5]。

近年来，蒙医药学学者在用蒙医药防治肝纤维化的药理研究方面取得一定的进展。常用的蒙药主要有蒙药清肝九味散、古日古木-13、德都红花-7味散、蒙古山萝卜酸、蒙药肝乐康胶囊、额力根-7 及额力根汤。研究表明蒙医药治疗肝纤维化的可能机制主要在保护肝细胞、抑制炎症反应、抑制HSC活化、促进HSC 凋亡、调节细胞因子等方面。

1 蒙药治疗肝纤维化的临床研究

戈宏焱将67 例肝纤维化病人随机分为实验组和对照组进行研究。实验组给予蒙药清肝九味散，对照组给予还原型谷胱甘肽片。治疗12wk 后发现蒙药清肝九味散组在改善病人FT 值（fibro test，FT）和血清肝纤维指标HA、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、LN优于对照组。表明蒙药清肝九味散有助于病人肝细胞的修复，有较好的保肝作用，在一定程度上可降低病人血清HA、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、LN 水平，为蒙药清肝九味散治疗肝纤维化方面提供一定的实验基础[6]。哈斯其其格用通拉格-5、古日古木-13、地格达-4 汤、给望-9 、伊赫哈日-12 、钦汤等多种蒙药，根据不同类型的病型选择搭配药物治疗50例肝纤维化病人，结果显示总有效率92%，疗效显著，取得了比较满意的临床效果，在临床上有广泛的应用前景[7]。

2 蒙药治疗肝纤维化的实验研究

2.1 德都红花-7味散

巴图德力根等观察德都红花-7 味散对四氯化碳所致大鼠肝纤维化有治疗作用。机理可能是抑制粘连蛋白（laminin，LN）和透明质酸（hyaluronan，HA）的表达；调节和维持基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）／基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs）的 稳态；从转录水平阻断转化生长因子β、Ⅰ型和Ⅲ型胶原表达进而达到阻断或延缓肝纤维化的发展。提示德都红花-7 味散有较好的降酶保肝、抗肝纤维化作用[8，9]。娜日苏等研究报道，德都红花-7 味散可能是通过减轻炎症反应，减少免疫损伤，抑制肝细胞外基质的合成或沉积，促进胶原的降解，从而直接或间接抑制肝纤维化的形成[10，11]；通过降低肝纤维化指标和抑制细胞因子IL-1、IL-6 和TNF-α的表达，增强小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能及促进淋巴细胞增殖作用，而发挥治疗作用[12，13]。徐艳华等研究发现，以流式细胞仪检测细胞凋亡和细胞周期，发现德都红花-7 味散可使HSC 细胞由G0/G1 期进入S期的过程受阻，导致G0/G1 期细胞增加，处S 期与G2/M 期的细胞相对减少，细胞的凋亡率明显增加。德都红花-7 味散可促进HSC 细胞凋亡，抑制HSC细胞增殖[14]。活化的HSC 细胞数量减少是肝纤维化逆转的重要标志[15]。德都红花-7 味散通过调节转化生长因子/smad 蛋白通路，从而阻断转化生长因子表达，抑制细胞外基质的合成，促进细胞外基质的降解，达到阻断或延缓肝纤维化的发展[16]。

2.2 蒙古山萝卜

蒙古山罗卜是蒙医治疗肝病的药材，用于治疗肝热症、肝中毒、肝性消瘦、黄疸性肝炎、肝火头痛等症状。研究表明，蒙古山萝卜富含绿原酸（mongolia scabiosa acid，MSA），是其有效活性成分，对四氯化碳所致大鼠肝损伤纤维化具有抗氧化和防治作用。作用机理可能是绿原酸的抗氧化作用减轻了CCl4 对肝的氧化损伤作用，绿原酸对CCl4 引起的大鼠肝损伤及纤维化有较好的防治作用，其机制可能与调节Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、HA、LN 合成有关[17，18]。杨宏昕等采用四氯化碳的花生油皮下注射造模，观察蒙古山萝卜的提取物蒙古山萝卜酸治疗肝纤维化大鼠。实验表明MSA 通过提高MMP-1 的活性表达，抑制TIMP-1 的活性可有效抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原的增生，促进ECM 的降解，从而延缓肝纤维化。MSA 抗肝纤维化的主要作用机制可能是抑制肝损伤纤维肝组织中TGFβ1、PDGF 表达与提高血清MMP-1/TIMP-1活性[19]。

2.3 肝乐康胶囊

蒙药肝乐康胶囊是以传统验方地格达-4汤为基础方，用现代提取技术进行加工而制成的蒙药复方制剂。白梅荣等考察蒙药肝乐康胶囊对CC14和乙醇复合因素诱导的大鼠肝纤维化模型中血清学及形态学变化，经过实验研究发现蒙药肝乐康胶囊对CC14和乙醇复合因素诱导的大鼠肝纤维化模型中肝组织中对ALT、AST 的表达有明显的抑制作用，同时能使升高的HA、Ⅲ型胶原、脯氨酸肽酶水平显著降低。表明其有保肝和抗肝纤维化作用，其作用机制可能与抗炎、抑制肝脏星状细胞的活化和增殖有关[20]。

2.4 额力根

额力根-7亦称为七味清肝散，出自蒙医《医法海鉴》，依据蒙医独特的理论体系和经验积累，用于各种慢性肝病的治疗。据报道，蒙药额力根-7 抗大鼠肝纤维化机制可能与其抗氧化及抑制TGF-β1 表达有关。马月宏等采用复合因素造模，研究额力根-7 对大鼠肝纤维化模型的影响。结果显示，额力根-7 对大鼠肝纤维化有明显抗氧化作用及治疗作用。抑制TGF-β1的表达可能是额力根-7抗大鼠肝纤维化作用机制，进而改善大鼠肝脏纤维化病理状态[21]。齐玉梅报道，额力根-Ⅱ号可使肝假小叶周围纤维组织增生减少，部分区域纤维组织消失，肝细胞脂肪变性减少。表明额力根-Ⅱ号对实验性肝纤维化有防治的作用[22]。哈斯巴根等用CCl4 诱导大鼠肝纤维化模型，采用50 只Wister 大鼠，设立正常组、模型组、额力根汤高剂量、低剂量组、秋水仙碱对照组等5 组。结果表明，模型组的肝功指标和肝纤维化程度明显高于正常组，经蒙药额力根汤治疗后提示高剂量药物对抗肝纤维化和抗炎作用较显著。提示蒙药额力根汤具有抗肝纤维化和抗炎作用，值得在临床研究上推广[23]。

3 展望

目前为止，现代医学对肝纤维化的治疗多用干扰素和核苷类似物等药物，易产生耐药性。而蒙医学根据其独特理论及治疗方法，采用的传统单方或复方，且蒙药均属于天然药物，不良反应少，受世人青睐。随着蒙医对肝纤维化的认识不断深入，蒙药虽然在防治纤维化的实验研究和临床研究取得了一定的进展，但尚不十分明确其药效物质及作用机制。因此发挥传统的医学优势，对肝纤维化的治疗和研究有良好的应用前景，为进一步推广蒙医药奠定基础。