达格列净治疗糖尿病慢性并发症的研究进展

丁华琳 于苏国

滨州医学院附属医院内分泌科 山东 滨州 256603

糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及周围神经系统的损害及其功能障碍和衰竭[1]。根据国际糖尿病联盟的最新统计显示估计到2040年全球将有6.42亿人患糖尿病，而几乎所有的糖尿病患者最终均死于糖尿病并发症。糖尿病慢性并发症已成为危害人类健康的公共卫生问题，因此也是临床防治糖尿病的重点、难点。当前，糖尿病慢性并发症的控制仍需要更有效的降糖药物来满足传统降糖药物未能满足的治疗需求。

来源于苹果树皮提取物的天然产物根皮苷(phlorizin)是第一个报道的SGLT-2i。早在20世纪80年代，根皮苷就被作为一种非胰岛素依赖型药物来控制血糖，但因其稳定性及选择性较差当时并未得到大规模应用[2]。达格列净(dapagliflozin)，一种高选择性、高抑制性的SGLT-2i以其为先导的新型结构抑制剂如C-芳基糖苷类表现出良好的稳定性及活性，成为近来研究的热点。目前达格列净已在欧美等国家上市，其降糖效果得到临床医师的肯定，但其对糖尿病慢性并发症的具体作用尚不清楚。因此，深入了解达格列净对糖尿病慢性并发症的作用机制和未来的研究方向，有助于达格列净在临床中的应用。现就达格列净对糖尿病慢性并发症的治疗作用及研究进展予以综述。

1 达格列净对糖尿病心血管疾病的作用

糖尿病心血管疾病是糖尿病最常见的慢性并发症，也是糖尿病慢性并发症最常见的死亡原因，因此糖尿病患者的心血管危险因素管理一直是临床研究热点。近年国外对21个IIb/III期达格列净临床试验进行荟萃分析，结果显示达格列净不但没有增加心血管疾病风险，甚至存在潜在的心血管获益。其具体作用如下：

1.1 抗心律失常 根据EMPA-REG结果，SGLT-2i可以诱导的胰高血糖素分泌的增加。临床上，胰高血糖素先前被用作休克和心衰的辅助治疗。因此我们推测，SGLT-2i治疗患者胰高血糖素水平的持续升高可能有助于心脏保护作用。据最新DECLARE研究证实达格列净不仅能够强效降糖，而且具有抗心律失常等心脏保护作用，基于DECLARE研究结果，2019美国心脏病学会(ACC)心血管疾病一级预防指南最新发布，推荐达格列净等SGLT-2i用于2型糖尿病患者。

1.2 抑制左心室肥厚 高达70%的糖尿病患者存在左心室肥厚，左心室肥厚可早于很多心血管不良事件，因此成为心血管死亡的独立预测因子。经发现，左心室肥厚与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关。临床前研究表明，SGLT-2i能够在具有渐进性心力衰竭的大鼠模型中减少左心室质量[3]。另有研究表明，达格列净可以改善胰岛素抵抗。其中一项研究证实，仅用达格列净治疗2周，胰岛素介导的组织葡萄糖处理就增加了约18%。综上研究达格列净可通过改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症达到抑制左心室肥厚的心脏保护作用。

1.3 减少内脏脂肪或皮下脂肪 2型糖尿病患者通过减轻体重能减少心血管事件发生。Bolinder等[4]进行多中心、随机、双盲研究显示，182名平均体重指数31.9 Kg/m2的糖尿病患者，经过24周分别服用达格列净或安慰剂10 mg/天，最终达格列净组体重减轻 2.96 Kg，而对照组体重仅减轻0.88 Kg，当治疗至102周，达格列净组体重减轻4.54 Kg，进一步研究显示其总减重量的2/3是体脂，说明达格列净能够改变局部脂肪组织分布。

1.4 平稳降糖 一项前瞻性研究显示发生低血糖的2型糖尿病患者的心血管不良事件风险将增加2.09倍[5]。SGLT-2i能有效平稳地降低血糖，一项由中国2型糖尿病人群参与的研究显示：连续24周服用达格列净10 mg /天，其中中国人群HbA1c水平降低幅度达1.16%，而血糖基线较高的患者，如HbA1c≥9.0的患者，达格列净降低 HbA1c的幅度高达 1.84%，且低血糖事件发生率较低，无严重低血糖事件的报告。

1.5 抗动脉粥样硬化 田中等[6]最近发表了PROTECT研究的方案，该研究是对480名日本T2DM患者的一项为期24个月的前瞻性研究，其旨在评估 SGLT-2i——达格列净对颈动脉IMT(一种广泛使用的动脉粥样硬化的替代指标)进展的预防作用。研究结果将提供有助于预防糖尿病动脉粥样硬化与心血管疾病相关性的临床数据。

2 达格列净对糖尿病肾病的作用

糖尿病肾病是目前引起终末期肾病的首要原因。SGLT-2i是通过肾脏发挥血糖稳态的调节作用，因此SGLT-2i的肾脏安全性问题一直备受关注。在糖尿病动物模型的研究中，发现达格列净治疗可显著减轻巨噬细胞浸润、肾脏氧化应激及细胞凋亡，延缓糖尿病肾病的发生、发展[7]。达格列净对糖尿病肾病的具体作用如下：

2.1 改善肾小球超滤 Thomas等[8]研究发现，SGLT-2i可缓解糖尿病患者的肾小球高滤过和肾小管肥大，减少葡萄糖的肾小管毒性反应，其机制是SGLT-2i降低了近端小管对钠的重吸收，使得远曲小管中钠离子浓度升高，小管液通过致密斑的钠负荷量增加，进而通过管球反馈机制使得肾小球血液动力学发生改变，导致肾小球内压下降，降低了GFR。Ⅱb/Ⅲ期临床试验的Meta分析显示，达格列净治疗后第1周，患者的eGFR可出现小幅度下降，随后返回基线值甚至可达到更高水平。在其他评估SGLT-2i中长期 (1～3年)治疗的观察中发现，与安慰剂组相比，接受SGLT-2i治疗的患者eGFR无显著改变。综上研究，肾小球高滤过状态的患者可能更受益于达格列净。

2.2 减轻蛋白尿 Kohan等[9]研究观察到，伴中度肾损害的2型糖尿病患者经达格列净治疗后，有42.2%的患者蛋白尿水平降至轻度，20%患者发展成大量蛋白尿；而相应的比例在安慰剂组中仅为21.4%和28.6%。

2.3 促进促细胞生成素(EPO)分泌 EPO已被证明可以预防足细胞损伤引起的肾病综合征，因此，EPO分泌受损可能是糖尿病并发糖尿病肾病的又一机制。一项荟萃分析显示，经SGLT-2i治疗患者的红细胞压积可较基线值明显升高[10]。另一研究发现达格列净还能增加肾素和血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 分泌，其结果可能是由于降低血容量的作用引起，但这又与少量增加B型钠尿肽 (BNP) 反应不相符，因此可能的解释是达格列净会短暂的增加EPO的分泌，而EPO会进一步促进BNP的分泌。由此，SGLT-2i刺激EPO分泌可能是其发挥肾脏保护作用的潜在机制。

2.4 降低血尿酸水平 血浆尿酸水平升高与糖尿病肾病相关[11]，尿酸诱导DN的机制尚不清楚，但内皮功能障碍，RAAS介导的传入性动脉病和小管间质纤维化被认为与之相关，已有研究证实降尿酸治疗在保护糖尿病患者的肾功能上具有一定作用。有意义的是，SGLT-2i有促进尿酸排泄，降低血尿酸水平的作用，这或许是SGLT-2i发挥其肾脏保护作用的又一途径。达格列净介导的尿酸降低可能是有益的，但这种效应的临床相关性尚待研究。

3 达格列净对糖尿病视网膜病变(DR)的作用

糖尿病视网膜病变(DR)是目前造成双眼致盲的主要原因之一。据国内外研究报道, DR平均发病率占糖尿病患者50%以上, 发病率高、病情严重是该病的特点[12]。达格列净对DR的具体作用如下：

3.1 降低视网膜毛细血管血流量 Patel等[13]报道有视网膜病变迹象的糖尿病患者视网膜血流量会增加。Grunwad等人发现，在控制不佳的糖尿病患者中，视网膜总体积血流量比正常值高23%。德国埃朗根—纽伦堡临床研究中心进行的一项前瞻性随机双盲安慰剂对照交叉IIIb期临床试验研究显示[14]，达格列净治疗6周后，与基线相比，视网膜毛细血管血流量降低。

3.2 改善视网膜缺血 长期高血糖的状态容易对血管壁周细胞造成损伤, 血管壁周细胞减少，视网膜屏障形成破坏, 血液渗透到人体组织之间的间隙, 导致视网膜渗血等症状, 血管膜增厚的同时减少了血液的流通, 视网膜缺血从而造成DR。因此有效控制血糖能够有效降低糖尿病患者的致盲率。

4 达格列净对糖尿病周围神经病变(DNP)的作用

糖尿病周围神经病变(DNP)是糖尿病常见的并发症之一。糖尿病患者体内的氧化应激反应随着病情控制不佳、病程进展而加剧，而体内血糖异常升高可以使非酶糖基化作用增强, 产生大量自由基导致周围神经的病变[15]。研究发现, 神经组织受到持续高血糖的影响, 多元醇旁路可以被激活, 出现了神经组织醇代谢的紊乱、神经轴突萎缩、神经细胞结构等障碍。这一系列机制均是DPN产生的重要原因。机体长时间处于高血糖状态, 可以对局部血管产生氧化应激损伤, 导致以SOD为代表的氧化应激与脂质过氧化损伤指标发生明显的异常，参与的外周神经损伤，因此在T2DM合并DPN的治疗中, 除了神经保护滋养外严格控制血糖水平，才能从源头改善神经功能。达格列净可以很好地改善T2DM合并DPN患者的血糖水平, 缓解临床症状, 促进感觉和运动神经的传导速度, 其作用与减轻氧化损伤反应有关, 所以达格列净常被用于治疗糖尿病引起的T2DM神经病变。

糖尿病患者体内持续性的高糖状态能够导致多器官代谢紊乱，因此改善糖尿病慢性并发症是治疗糖尿病的重要目的。达格列净作为一种高活性、高选择性的SGLT-2i，越来越多的临床试验和数据显示，它在抑制肾脏葡萄糖重吸收、增加尿糖排泄来降低血糖的同时，通过影响体质量、血脂、血压等来发挥心、肾、眼等多器官保护作用，最终延缓糖尿病慢性并发症的发生发展。因此，随着SGLT-2i改善糖尿病慢性并发症机制的逐渐完善，使达格列净成为临床改善及延缓糖尿病慢性并发症的新趋势。