伴淋巴细胞间质的肝细胞癌1例及文献复习

李启凤，王开昕，张金芳，王记红

肝细胞肝癌是世界第五大恶性肿瘤，预后总体较差。肝细胞肝癌的组织学类型主要为梁状型、假腺样、实性或硬化型，除较少见的纤维板层型肝癌预后较好外，伴有大量淋巴细胞间质的亚型预后也较好，但国外文献报道较少，国内尚未见相关报道。本文报道1例伴淋巴细胞间质的肝细胞肝癌并复习相关文献。

1 资料与方法

1.1临床资料 患者女，27岁。1个月前体检发现甲胎蛋白升高，行腹部MRI检查提示肝右叶占位性病变，无腹痛、畏寒、发热，无恶心、呕吐，无皮肤黄染等。乙型肝炎病史20余年，未行规律抗乙肝病毒治疗。HBsAg(+)，Anti-HBs 0.83 mIU/ml，HBeAg(-)，Anti-HBe(+)，AFP 34.7 ng/ml。入院诊断：肝右叶肿瘤，慢性乙型病毒性肝炎。于全麻下行S7肝肿瘤楔形切除术。

1.2方法 常规标本处理及石蜡切片，HE染色及免疫组织化学染色SP法，抗体CK7、Hepatocyte、CD34、AFP、HBsAg、EBV、Ki-67均购自福州迈新公司。免疫组化结果依着色强度分为弱阳性(+)、中等阳性(++)、强阳性(+++)。

2 结 果

2.1巨检 灰褐组织1块，大小：3.0 cm×2.5 cm×0.8 cm，已切开，切面见一灰红结节，大小：1.0 cm×0.7 cm×0.8 cm，边界尚清。

2.2镜检 肝细胞类圆形至多边形，体积轻度缩小，胞浆丰富，嗜伊红及嗜碱性，部分胞浆含脂滴(脂肪变性)，胞核淡染，部分中等染色，核仁可见，核分裂象不明显，肝细胞失去正常肝小叶结构，呈梁状、假腺样及实性排列，浸润至邻近肝组织(图1、2,见封4)，间质大量反应性淋巴滤泡形成(图3,见封4)。其余肝组织肝细胞胞浆呈磨砂玻璃样，细胞体积增大，胞浆淡染，汇管区间质纤维化并分割肝细胞呈多个结节状。

2.3免疫组化结果 CK7(-)、Hepatocyte(+)、CD34(-)、AFP局灶(+)，HBsAg(+)，EBV(-)，Ki-67显示淋巴滤泡生发中心弥漫(+)，不典型增生结节及高分化肝细胞肝癌区域增殖低下，约1.0%。

2.4特殊染色 PAS显示肝硬化区肝细胞胞浆糖原丰富，不典型增生结节及高分化肝细胞肝癌区胞浆糖原减少(图4,见封4)；Masson染色显示纤维间隔分割形成假小叶；银染示不典型增生结节及高分化肝细胞肝癌区细胞索含1～2个肝细胞，汇管区网状纤维增生形成假小叶结构。

2.5病理诊断 高分化肝细胞肝癌，起源于高级别不典型增生结节(最大径1.5 cm)；肝硬化，乙型肝炎相关性。

2.6随访资料 术后2个多月AFP恢复正常，术后6个月、13个月及16个月复查AFP及肝功能均未见异常。肝胆胰脾彩超术后1个月、16个月均呈慢性肝炎改变，行上腹部MRI检查，术后3个月、6个月、10个月、13个月均未见明显复发征象。

3 讨 论

3.1诊断 有文献报道，伴淋巴细胞间质的恶性肿瘤可发生于很多器官，如鼻咽、唾液腺、上呼吸道的其他部位、肺、胃、乳腺、胸腺、皮肤等，多与EB病毒有关，而伴淋巴细胞间质的肝细胞癌未发现与EB病毒感染有关[1]。肝细胞癌伴淋巴细胞间质者为少见亚型，可见致密淋巴细胞及浆细胞浸润，并形成淋巴滤泡；多为男性，AFP多数正常，淋巴细胞数量超过肿瘤细胞，多数有包膜，完整或不完整，大多有包膜浸润，部分浸润到邻近肝组织，可有乙肝或丙肝病毒感染。也有文献报道可见散在肿瘤细胞坏死灶及反应性变化[2]。本例肝细胞肝癌可见肝细胞呈梁状、假腺样及实性排列，在1%的区域中可见不典型增生结节及高分化肝癌的形态改变，间质大量反应性淋巴滤泡形成。与以往文献不同的是本例患者为女性、血清AFP水平升高，HBsAg(+)，但EBV检测为阴性，且免疫组化显示AFP仅局灶(+)。

3.2鉴别诊断 目前高分化肝细胞癌及不典型增生结节的区分仍存在困难[3]，本文通过分析该例伴肝硬化、不典型增生结节的肝细胞癌的形态特征，探讨高分化肝细胞癌与高级别不典型增生结节的区别。众所周知，高分化肝细胞癌与不典型增生结节的鉴别主要在于肝板超过3个肝细胞厚度、中等量核分裂象、细胞核密度大于正常的2倍、网状纤维框架显著减少、多数无伴行动脉、缺少汇管区及结节周围常见浸润性边缘等。也有研究运用比较基因组杂交方法发现肝细胞癌存在明显的DNA非整倍性，而不典型增生结节未发现DNA非整倍性[4]。本例主要诊断依据为癌细胞向周围肝组织浸润，AFP局灶阳性而CD34阴性，经专家诊断证实为肝细胞癌，与以往高分化肝细胞癌相比有所不同，提示浸润性边缘对鉴别高分化肝细胞癌和不典型增生结节价值可能更大。

3.3治疗及预后 伴淋巴细胞间质的肝细胞肝癌与其他亚型相比预后较好，有研究指出伴淋巴细胞间质的肝细胞肝癌复发率为9.1%，五年生存率为100%[5]。治疗上手术切除是首选治疗方法。

综上所述，伴淋巴细胞间质的肝细胞肝癌为少见亚型，本例的病理特征与文献报道有所不同，有待进一步研究，伴淋巴细胞间质的肝细胞肝癌的预后较好，五年生存率较高。本例还提示浸润性边缘对高分化肝细胞癌与不典型增生结节有较大鉴别价值。肝细胞癌间质出现大量淋巴细胞的原因尚不清楚，有文献报道肝细胞肝癌间质出现大量以CD4+T细胞为主的淋巴细胞以及肿瘤坏死可能与临床干预有关[5]，也可能无关，大量淋巴细胞可能是宿主的免疫反应。肿瘤间质大量淋巴细胞的浸润虽然大多与较好的预后相关，但淋巴细胞与肿瘤的关系还有待进一步的研究证实。