索磷布韦/维帕他韦/利巴韦林联合治疗混合基因型HCV感染者1例报告

邱 晨，贾胜男，张 倩，张传辉，金珍婧，杨岚岚

吉林大学第二医院 肝胆胰内科，长春 130022

1 病例资料

患者男性，65岁，因“发现HCV抗体阳性13年”于2019年3月12日就诊于本院肝胆胰内科。2005年患者体检中发现HCV抗体阳性，因肝功能、凝血功能、血常规等未见明显异常，未予治疗。2009年患者于体检时进一步检测发现HCV RNA载量 4.52×106IU/ml，丙型肝炎分型为1b亚型，肝功能等指标均正常，于当地医院进行短效IFNα 100万U/次，隔日1次肌注，联合利巴韦林600 mg/d口服，疗程为48周。停药后每6个月复查，HCV RNA检测值于1.1×103～8.9×106IU/ml范围内波动，但患者肝功能、凝血功能、肿瘤标志物及肝胆脾彩超等均正常。2018年7月患者于多家医院复查基因型均为1b型(PCR-荧光探针法，宏石SLCN-96s，试剂购自夏门泰普)，NS5A 耐药基因相关变异位点未发现耐药突变[采用一代测序法sanger测序(ABI 3730)]，HCV RNA 载量1.39×105IU/ml(采用实时荧光定量PCR，SLAN-96P荧光定量核酸检测仪，圣湘生物丙型肝炎病毒核酸定量检测试剂，检测下限为 50 IU/ml)，余检查未见异常。2018年9月患者就诊于吉林大学中日联谊医院肝胆胰内科，遵医嘱行艾尔巴韦50 mg/次、格拉瑞韦100 mg/次，1 次/d，疗程12周的抗病毒治疗。患者于服药第4周实现早期病毒学应答，HCV RNA低于最小检测值(采用实时荧光定量PCR，SLAN-96P荧光定量核酸检测仪，圣湘生物丙型肝炎病毒核酸定量检测试剂，检测下限为 50 IU/ml)，于服药第10周出现乏力、恶心、食欲不振等症状，坚持服药至完成12周疗程后查ALT 320.00 U/L、AST 267.00 U/L、TBil 41.81 μmol/L、DBil 20.66 μmol/L、IBil 21.15 μmol/L、HCV RNA载量4.56×106IU/ml。2019年1月-2019年2月患者自行就诊于多家医院复查基因型，结果均为2a型(PCR-荧光探针法，宏石SLAN-96s，试剂购自厦门泰普)。

2019年3月12日就诊于本院后门诊查ALT 165.00 U/L、AST 123.00 U/L、TBil 14.62 μmol/L、DBil 4.76 μmol/L、IBil 9.86 μmol/L、HCV RNA载量 9.47×108IU/ml(采用实时荧光定量PCR，SLAN-96P荧光定量核酸检测仪，圣湘生物丙型肝炎病毒核酸定量检测试剂，检测下限为 50 IU/ml)，肝硬度10.1 kPa，HBV血清学标志物、甲型肝炎抗体、戊型肝炎抗体、自身免疫性肝病检测等均未见明显异常。既往：43年前曾行“阑尾切除术”；曾多次行牙周洁治术、拔牙治疗；高血压病史2年，最高血压达155/110 mm Hg，苯磺酸氨氯地平5 mg/d，现血压控制尚可。结合患者目前情况，给予索磷布韦400 mg/次，维帕他韦100 mg/次，1 次/d，联合利巴韦林500 mg/次，2 次/d治疗。患者于4周后复查ALT 19.52 U/L，AST 29.81 U/L，TBil 36.69 μmol/L、DBil 5.59 μmol/L、IBil 31.10 μmol/L，HCV RNA低于最小检测值(检测下限为 50 IU/ml)。完成24周疗程后再次复查，ALT 9.96 U/L、AST 23.05 U/L、TBil 20.81 μmol/L、DBil 4.66 μmol/L、IBil 16.15 μmol/L，HCV RNA低于最小检测值。

2 讨论

HCV感染是慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌发病的主要原因之一。每年全球1.85亿HCV感染者中约有35万人死亡[1]。以干扰素为基础的传统抗病毒疗法治疗效果不理想，并可能引起严重的不良事件，包括流感样症状和血小板减少症等，造成患者依从性降低，难以完成疗程。2016年欧洲肝病学会(EASL)宣布已经进入了全直接抗病毒药物(direct-active antiviral agent，DAA)时代[2]，不再优先推荐联合使用干扰素治疗慢性丙型肝炎。此后多种DAA陆续在我国上市,标志着我国慢性丙型肝炎治疗进入了后DAA时代。

2019年默沙东公司的艾尔巴韦、格拉瑞韦和吉利德公司的索磷布韦、维帕他韦纳入我国医保报销方案。艾尔巴韦、格拉瑞韦可用于1型及4型患者，目前在我国主要用于治疗基因1b型的慢性丙型肝炎患者。大量真实世界研究数据[3-5]表明，艾尔巴韦、格拉瑞韦方案治疗1b型慢性丙型肝炎显示出极高疗效，12周持续病毒学应答(sustained viral response，SVR12)率可达96.7%～100%。索磷布韦、维帕他韦为一种泛基因型药物，可用于治疗基因1～6型的慢性丙型肝炎患者。根据Soria等[6]和Butt等[7]的研究显示，索磷布韦、维帕他韦对于3型及代偿期肝硬化者疗效佳，不良反应发生率低，SVR12可达94.4%～100%。大量证据[8-9]表明，与基于干扰素和利巴韦林的方案相比，口服DAA方案具有良好的治疗效果及较低的不良反应发生率。

然而目前有关HCV混合感染基因型的诊断及治疗等相关临床研究仍缺乏。2015年广州血液中心输血研究所的HCV基因型分布特点研究[10]显示1450例HCV感染者中0.95%为混合感染。混合感染中以1b+2a型为主占81.8%。2016年四川大学华西医院的HCV基因型分析[11]显示,就诊于该医院的1998例患者中约0.2%为混合基因型感染，但该研究未提供以上患者具体基因型。混合感染型的易感人群为血液透析患者、静脉吸毒者及反复输血患者[12-13]。目前慢性混合型丙型肝炎存在两种情况：(1)慢性丙型肝炎患者在疾病发展过程中发生重叠感染[10];(2)2种及2种以上不同基因型的HCV同时感染，形成以一种基因型为优势，多种基因型同时存在的感染状态[14-15]。临床目前的基因型检测技术为PCR特异性扩增和直接测序法，这两种方法检测效率高，但对诊断此类感染的特异性相对较低，在诊断混合基因型感染时易出现漏诊。

本例患者为老年男性经治患者，行干扰素联合利巴韦林治疗失败。于2018年复查丙型肝炎基因型为1b型，选择艾尔巴韦、格拉瑞韦行抗病毒治疗。该患者于治疗第4周实现早期病毒学应答，完成12周治疗后复查发现转氨酶升高、HCV RNA病毒学复燃。再次于多家医院复查，HCV基因型为2a型。由于《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[16]尚未颁布，参考EASL 2018年丙型肝炎指南[17]推荐针对无肝硬化或代偿期肝硬化、包含蛋白酶抑制剂或 NS5A方案治疗失败的DAA经治患者，可以给予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗 12 周，或者索磷布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦治疗 12 周。当时索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦与格卡瑞韦/哌仑他韦尚未在中国上市，考虑患者一般状态尚可且无血液系统疾病，征求患者及家属同意后，选择索磷布韦/维帕他韦/利巴韦林24周治疗。治疗期间患者实现早期病毒学应答，完成治疗后肝功能恢复正常，HCV RNA低于最小检测值。该患者抗病毒治疗前检测HCV基因型为1b型，病毒复燃后检测HCV基因型为2a型，患者治疗期间未行输血、静脉输液等有创操作，考虑重叠感染可能性不大。目前可检索到的相关研究[10]显示，中国丙型肝炎混合基因型感染以1b+2a型为主，与本例患者基因型检测结果相符。且该患者行DAA治疗前多次行牙周洁治术、拔牙术等有创操作，符合混合基因型感染易感人群特征，考虑患者为1b+2a型混合感染类型，属难治性丙型肝炎患者。

本例患者为国内首例应用索磷布韦/维帕他韦/利巴韦林治疗HCV混合基因型感染者。治疗期间患者一般状态良好，无腹胀、恶心、呕吐、头晕、乏力等，治疗后患者肝功能恢复正常并实现病毒学阴转，为临床上慢性丙型肝炎治疗提供新思路。但目前暂无指南对HCV混合基因型感染的诊断及DAA治疗方法作出明确规范，相关临床研究仍缺乏。

综上，混合型HCV感染者的诊断和治疗仍是临床上的难点与重点。随着药物的发展，期待有更多的针对此类患者的全口服药物出现，但此类药物的安全性及有效性需要更多的临床研究及更长时间的随访以提供更多的证据补充。