肝移植术后机械通气时间延长的预测因素及干预措施

王 翰，左祥荣，曹 权

南京医科大学第一附属医院 重症医学科，南京 210029

肝移植是治疗终末期肝病最有效的手段之一[1]。肝移植受体术后神志逐渐转清醒配合，呼吸和血流动力学稳定，符合脱机筛查标准，通过自主呼吸试验后可以拔除气管插管[2]，绝大部分移植受体能够在术后及时脱离呼吸机，拔除气管插管，但依然存在部分受体脱机困难，术后机械通气时间延长(prolonged mechanical ventilation，PMV)。PMV的定义目前学术界尚无统一标准[3]，对于外科术后转入ICU的患者如心脏外科术后PMV一般定义为机械通气时间超过24 h[4-5]，肝移植术后的PMV目前国内外研究一般也采用此标准[6-8]。PMV可加重原发病，增加术后感染等并发症的发生率，延长ICU和住院时间，增加病死率。本文系统回顾国内外相关研究，总结肝移植术后PMV发生的危险因素及潜在的干预措施，希望为临床防治PMV提供理论依据和实践参考。

1 术前预测因素及可干预措施

1.1 术前肝脏功能 终末期肝病模型(MELD)评分和Child-Pugh评分均是评估终末期肝病严重程度和与预后的常用评分。MELD评分因其以客观指标为依据、相对精确、结合肾功能等诸多因素，被广泛认可，又因其能准确预测终末期肝病患者在等待肝移植过程中的死亡率，被广泛用来器官分配[9]。另外，MELD评分与肝移植受体预后有良好的相关性，评分越高，肝移植受者预后越差。Kleine等[10]对2006年-2010年德国汉诺威医学院254例肝移植受体分析发现，MELD评分>30是PMV(>7.5 d)的独立危险因素。而Karapanagiotou等[11]的研究提出，MELD评分≥23的受体肝移植术后机械通气时间相对延长6 d(P=0.013)。国内学者[12]的研究也发现术前高MELD评分是术后PMV的独立危险因素之一。

除了MELD评分外，其他肝功能指标对肝移植术后PMV的发生也有重要的预测价值。韩国Danforth等[7]对124例病例回顾性分析，发现术前升高的ALT与术后PMV显著相关(P=0.031)。Sahinturk等[6]针对121例儿童肝移植病例的回顾性分析得出，术前AST水平升高是儿童肝移植受者PMV的影响因素。国内河北医科大学第三医院的方明星等[8]研究了100例肝移植受体临床数据，经过logistic回归分析后发现术前胆红素水平是发生PMV的独立危险因素之一。Yuan等[13]通过对2002年-2008年美国国家移植登记与医疗保险索赔数据库10 517例肝移植受体的数据分析发现，移植前出现腹水是术后PMV重要的预测因素。多项研究[6,14-15]也证明术前肝性脑病是肝移植术后PMV的独立危险因素之一。

1.2 术前合并脏器功能不全或入住ICU 肾功能不全是终末期肝病最常见的并发症，移植前肾功能损伤是预后不良的重要预测因素[16]。移植前肾功能不全主要分为急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)和慢性肾脏疾病。而常见原因包括肝肾综合征、IgA肾病、乙型肝炎相关性肾病。肝肾综合征是失代偿期肝硬化常见并发症，也是患者死亡的独立危险因素[17]。肝移植受体若术前合并肾功能不全，则围术期液体管理困难，易内环境紊乱，且术后心功能不全、肺水肿、药物蓄积等均会继发严重并发症，影响术后机械通气时间，是受体死亡的独立危险因素[17]。有研究[7]发现，肝移植术后PMV组肝肾综合征发生率增高。另有研究[10]发现，术前需要透析是肝移植术后PMV的危险因素之一。

受体在肝移植术前呼吸衰竭需气管插管、机械通气，术后机械通气时间更倾向于延长[10]。在一项针对546例患者的回顾性研究中，Glanemann 等[18]发现肝移植术后发生PMV的受体有44.3%术前接受机械通气。

肝脏疾病患者术前需要ICU治疗多提示疾病复杂、危重，术后更可能无法早期脱机拔管，出现PMV。Kleine等[10]分析提示，肝移植受体术前需要ICU治疗(P=0.001)、肝脏供体ICU治疗时间(P<0.001)均是受者术后PMV的危险因素。因此，术前积极处理合并症、并发症，纠正器官功能衰竭，也有可能降低术后PMV的发生。

1.3 肝移植受者的人口学和临床特征 肝硬化、肝癌、胆汁淤积性肝病、遗传代谢性疾病等均能导致肝功能衰竭，最终需肝移植治疗[1]。但不同原发病，也会导致术后机械通气时间不同。Danforth等[7]发现较其他肝脏疾病相比，丙型肝炎(P=0.027)、酒精性肝炎(P=0.015)与术后PMV显著相关。另外，受体再次移植、急性肝衰竭术后更易发生PMV[18]。

性别也会影响肝移植术后机械通气时间。Wang等[19]发现女性受体在肝移植时存在更严重的原发肝病及合并症。女性、肝性脑病、高MELD评分与潜在的其他危险因素相结合，使女性肝移植受体较男性更具危险性。Danforth等[7]则发现男性是PMV的保护因素。可能是女性在肝移植时常常年龄更大，且相对更虚弱。这或许能部分解释性别带来的差异。

肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)与门静脉性肺动脉高压是由肝实质或血管异常导致的两种不同肺血管疾病[20]。HPS引起的重度低氧血症(PaO2<60 mm Hg)是肝移植的指征，移植可显著改善死亡风险和病死率。但由于液体负荷和感染，术后氧合可能恶化，机械通气、ICU时间均延长，病死率也高于无HPS的受体[21]。合并门静脉性肺动脉高压，围手术期风险大大增加。由于术中输血补液增加心脏前负荷，原有肺高压急剧加重。同时，术中使用的灌注液、静脉输注低温液体，以及缺血再灌注后肝脏释放的无氧代谢产物，均加重肺高压。肺血管的器质性变化导致通气/血流比失调，也是术后低氧血症和脱机延迟的原因。Mangus等[22]对1263例肝移植受体进行分析，其中有102例(8%)确诊为肺动脉高压，研究发现，合并肺动脉高压的肝移植受体术后呼吸机撤机时间延长(>48 h)发生率显著增加(40% vs 26%，P<0.01)。

肝硬化性心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)是由肝硬化导致的以心肌运动受损为主的慢性心功能损害，晚期可发生心功能衰竭[23]。Wehmeyer等[24]对659例肝硬化尸检资料分析后发现，任何肝硬化患者均更易发生右心室异常和严重冠状动脉硬化。Møller等[25]认为CCM将会导致手术后心功能衰竭，影响脱机拔管时间。但目前由于临床对CCM的认识还不够，仅有一篇研究[26]认为CCM对于肝移植术后机械通气时间没有明显影响，可能还需要进一步研究。

1.4 术前营养不良、肌肉消耗 肝移植受体术前长期能量摄入不足，消耗过多，代谢紊乱，大多存在严重营养不良，影响预后。术前肌肉减少症发生率较高，且对肝移植围术期有不良影响，将延长术后机械通气、ICU及住院时间[27]。因此，术前营养不良状态需得到充分重视和处理，以减少术后感染发生、机械通气依赖，改善预后。

1.5 其他 术前高血糖也是PMV发生的危险因素。施景等[12]建议术前血糖大于7 mmol/L，需注意术后可能会出现PMV。因此术前控制血糖水平，或许能减少术后PMV的发生。

2 术中预测因素及可干预措施

2.1 术中失血量、输血量、手术持续时间 肝移植手术复杂、难度高、时间久、创伤大，受体术前常存在凝血功能异常、低蛋白血症等情况，肝脏释放类肝素样物质、术中使用肝素，导致难以有效止血，故术中常需输注血液制品，而术中大量输血会引起容量负荷过重、肺水肿、肺损伤，促使PMV发生。

Glanemann等[18]发现发生PMV的受体中，有更多比例术中曾发生大量出血、需大量输血。国内也有类似的结论，术中大量失血是肝移植受体发生PMV的独立影响因素。施景等[12]认为术中出血量是PMV的独立影响因素，术中失血量每多1 ml/h，发生PMV的风险增加0.004倍。

与此同时，肝移植受体术中大量输血亦被认为会导致术后PMV。Biancofiore等[28]研究表明，术中输红细胞悬液超过12 U是肝移植术后延迟拔管(>8 h)的危险因素。Lee等[29]将107例肝移植病例资料分组，术后在手术室或术后转入ICU的1 h内成功拔管的为“早期拔管组”，其余的为“非早期拔管组”，两组间多因素分析结果提示,只有术中输红细胞悬液≤7.0 U是早期拔管的预测因子。方明星等[8]回归分析发现术中悬浮红细胞输入量是机械通气时间>24 h的独立危险因素之一。

更长的手术时间对肝移植受体打击更大，直接影响术后机械通气时间。Lee等[29]分析发现,手术时间与术后无法早期拔除气管插管相关。Sahinturk等[6]针对儿童肝移植的研究认为手术持续时间是PMV的独立危险因素。

因此，术前积极纠正凝血功能障碍，不断提高手术操作水平，减少手术中出血及输血，可能是减少PMV发生的有效措施。

2.2 术中尿量 术中尿量会受到容量水平、肾功能、药物等多因素影响。麻醉、出血等因素导致有效循环容量减少、血压下降，肾灌注不足，出现急性肾功能不全，而积极液体复苏易发生液体潴留、导致肺水肿，延长脱机拔管时间。Lee等[15]通过多因素分析揭示术中尿量<0.5 ml·kg-1·h-1是PMV的独立危险因素。方明星等[8]研究证实术中尿量减少是肝移植术后发生PMV的独立危险因素之一。高思楠等[30]发现，术中尿量减少也是术后急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)的独立危险因素之一，一旦发生ARF，机械通气时间明显延长。因此认为肝移植术中维持充足的尿量是有益的，盲目增加补液来维持尿量可能加重肺水肿，延迟脱机拔管。如何把握术中液体平衡，仍需手术医生、麻醉医生密切关注及斟酌。

2.3 术中低血压 术中反复、持续出现低血压，将引起脏器灌注不足，继发多器官功能损害。Park等[14]研究后发现，术中受体出现血压<70 mm Hg的情况超过3次，是PMV的危险因素。Lee等[15]多因素分析认为术中无肝前期血压波动是术后PMV的独立危险因素。国内高思楠等[30]的研究发现，术中低血压持续时间是ARF的独立危险因素，而肝移植术后早期ARF的患者机械通气时间更长。所以肝移植术中要维持相对平稳且适当的血压水平，避免较大波动，以减少其他器官功能损害和PMV发生。

2.4 术中血钠水平变化 低钠血症是反映肝病严重程度的指标之一，也是终末期肝病肝移植术前预后不良且独立于MELD评分的重要指标之一，MELD联合血清钠(MELD-Na)评分已被用于肝移植候选者的分配。肝移植术中大量出血、渗出，体液流失严重，而用来补液的大多数晶、胶体液和血制品都含有不同浓度的钠离子。对于低钠血症患者来说，术中使用较多含钠液体会使原本就不稳定的内环境发生急剧波动[14]，其血钠快速、剧烈的改变可导致如渗透性脱髓鞘综合征的严重神经系统并发症，而神经功能障碍已被证明是危重患者长期机械通气的危险因素。Park等[14]分析显示低钠血症受体术中血钠水平发生严重改变(≥10 mEq/L)可预测PMV。有研究[31]还发现术中低钠血症不仅导致肝移植术后PMV，也是术后ICU时间延长和预后不良的危险因素。因此，对肝移植受体要采取严格、细致的术中管理，避免血钠升高超过10 mmol/L，从而预防PMV发生，改善其预后。

2.5 术中乳酸水平 乳酸由组织细胞无氧代谢产生，主要在肝脏代谢。肝移植术中血乳酸水平持续升高可能与移植肝功能障碍相关。另外，术中低灌注、急性肾损伤以及严重低氧血症均会导致血乳酸产生能力超过移植肝的代谢能力。Lee等[29]分析107例活体肝移植，提出术中循环水平可以通过乳酸值来反映，并提出术中最后一次血清乳酸值≤8.2 mmol/L可作为肝移植术后早期拔管的预测指标。但该研究中活体肝移植使用供体的右肝叶，大小仅仅是死亡供体肝的一半。此外，手术时间长也是乳酸堆积的原因。因此，血乳酸水平的影响因素较多，若想通过血乳酸评估病情，还必须结合受体的其他信息综合评价。

3 术后预测因素

3.1 术后移植肝功能 由于供肝质量不良、术中缺血再灌注损伤、排斥反应等，移植肝出现肝功能不全甚至无功能，影响机械通气时间和预后。Glanemann等[18]的研究使用术后AST初始峰值判断缺血再灌注损伤发生，以AST>1000 U/L为严重缺血再灌注损伤，揭示了缺血再灌注损伤与术后拔管时间之间存在联系(P<0.01)，而经过多因素分析后发现严重再灌注损伤是PMV的危险因素(P=0.034 9)。施景等[12]的研究也证实术后AST是PMV的独立危险因素之一。

移植肝失功能是比术后肝功能不全更严重的一种并发症。Biancofiore等[28]分析后得出结论，术后拔管时间>24 h的受体移植肝失功能是其延迟拔管的危险因素。

3.2 术后肺部并发症 肝移植术后肺部并发症是导致移植术后受体致残、致死的主要原因，发生率高达42.1%～96.5%。常见的肺部并发症包括肺水肿、肺部感染、胸腔积液、肺不张和急性呼吸窘迫综合征等。其原因包括术前因素(如受体年龄、肝病严重程度、并存的基础肺疾病等)和围术期因素(如术中液体平衡、出血量、液体总量等)[32]。

血管外肺水指数(extravascular lung water index，ELWI)可反映早期肺水肿严重程度，而肺血管通透性指数(pulmonary vascular permeability index，PVPI)可表示肺血管通透性，用来提示损伤严重程度、评估肺水肿原因。ELWI和PVPI可反映肺水肿、急性呼吸窘迫综合征的严重程度，与预后呈负相关[33]。Garutti等[34]的研究发现，术后PMV(>48 h)的受体手术结束时存在更高的ELWI[(11.6±3)ml/kg vs(9.3±2)ml/kg，P=0.009 9]和PVPI(2.94±1.00 vs 1.8±0.08，P<0.01)。Chan等[33]发现术前高ELWI、PVPI的受体肝移植术后更易发生急性肺损伤，需要机械通气时间更长。

容量负荷过重将增加肺水肿的风险，中心静脉压(central venous pressure，CVP)能在一定程度上反映容量负荷状态。研究[35]发现肝移植术后24 h内维持CVP于0～6 mm Hg较6～12 mm Hg更有利于保护肺功能，减少肺水肿，减少PMV。

Kleine等[10]以移植后第1天氧合指数来量化术后肺功能障碍程度，发现氧合指数小于200 mm Hg是导致术后长时间机械通气和短期死亡的独立危险因素之一。

肝移植术后的肺部感染与PMV、住ICU时间延长、原发性移植物无功能以及需要肾脏替代治疗等密切相关[32]。Ikegami等[36]分析后发现术后肺部感染与PMV(>3 d)相关。

一旦发生肺部感染，耐药菌感染可能更容易导致PMV。Mazza等[37]发现术后存在耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌感染的肝移植受者较无感染的术后更可能发生PMV(100% vs 64%，P=0.043)。一项前瞻性观察队列研究[38]分析了553例肝移植病例，多因素分析得出结论，产碳青霉烯酶肠杆菌科感染是术后PMV的危险因素。

3.3 术后AKI AKI是肝移植术后最常见的并发症之一[39]。术前存在肾功能不全、手术时间、术中再灌注综合征、低血压、输血、脓毒症、使用免疫抑制剂等因素，均是术后AKI的危险因素[40]。肝移植术后出现AKI，将影响早期拔除气管插管[28]，机械通气时间明显延长。因此，必须高度重视术后AKI的发生，避免不必要的肾毒性药物、术中严格控制血流动力学参数、避免高血糖都是有助于减少AKI发生的重要措施，而早期发现AKI和肾脏替代治疗可能有助于改善预后[40]。

4 总结与展望

综上所述，肝移植术后发生PMV 的主要危险因素中，达到共识的有肝功能不全、术前合并脏器功能不全和需ICU治疗、人口学和临床特征、术中出血量、输血量、手术持续时间、循环容量、内环境紊乱、术后肺部并发症、AKI等。但是，现有研究很少是前瞻性的，结果会受各种因素影响，诸如样本量、地域分布、年代跨度、采集分析方法等。而术前评估、手术操作及术后管理水平的差异，也势必造成结果的差异。为了更加明确PMV的危险因素，需要更多的前瞻性研究。全面认识 PMV 的危险因素，充分处理术前合并问题，努力控制术中及术后的相关影响因素，将有益于早期脱离呼吸机支持，促进受体康复，改善肝移植受体预后。