microRNA-27a在多种肝脏疾病发生发展中的作用机制

罗 昕，徐铭益

上海交通大学附属第一人民医院 消化内科，上海 200080

microRNA(miRNA)是一类在真核生物中广泛存在的非编码小分子单链RNA,长18～25个核苷酸[1]。通过互补的碱基与特定mRNA的3′-非翻译区(3′-UTR)结合,miRNA可使靶mRNA发生降解或影响其翻译,改变转录后水平调控基因的表达[2-3]。一般认为miRNA参与了细胞的多种生物学功能, 如侵袭、迁移、增殖、凋亡、生长、分化等[4]。已有多项研究表明，miRNA-27a参与多种肝脏疾病的发生、发展以及转归，如脂肪肝、肝炎、肝纤维化、肝癌等。另外，miRNA-27a作为生物标志物，在很多肝脏疾病中也有良好的应用前景。现就miRNA-27a与肝脏疾病的关系作一综述。

1 miRNA-27a与脂肪性肝病(fatty liver disease，FLD)

FLD是以脂肪在肝脏异位沉积为特征的一组临床病理综合征，脂质代谢异常被认为是疾病发生、进展的重要因素[5]。Zhang等[6]研究发现，在高碳水化合物肥胖小鼠模型和高脂饮食肥胖小鼠模型中，miRNA-27a表达水平明显降低。通过过表达miRNA-27a，靶向调控脂肪酸合酶(fatty acid synthase，FAS)以及硬脂酰辅酶A去饱和酶1(stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1)基因，可以减少甘油三酯生成，进而减轻小鼠肝脏的脂肪变性。Strable等[7-10]发现，在高碳水化合物饲养的小鼠模型中，通过注射过表达miRNA-27a的质粒可以显著增加糖原分解产热并且抑制其原发性脂肪生成(de novo lipogenesis，DNL)过程，FAS和SCD1蛋白作为DNL过程的关键调节酶，在脂质形成中扮演重要角色。综上所述，miRNA-27a可以通过调控DNL过程中的关键酶以及增加糖类的消耗，影响脂质代谢过程，进而在FLD发生发展中发挥重要作用。

2 miRNA-27a与肝炎

肝炎包括药物损伤性肝炎、酒精性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，其发生发展的机制比较复杂，尚未研究清楚。近年，miRNA-27a在肝炎发生发展中的作用受到越来越多关注。

Yang等[11]研究发现，在脓毒血症造成的小鼠肝脏炎性损伤模型中，紫杉醇可以通过调节miRNA-27a/TAB3/NF-κB轴，抑制TAB3基因的翻译，使自由基等组织氧化损伤因子减少，达到减轻肝脏炎症、促进损伤修复的目的。

Choi等[12]研究发现，在由脂肪组织间充质干细胞来源的肝细胞样细胞(differentiated hepatocyte-like cells from adipose tissue-derived mesenchymal stem cells,DHC)模型中，脂肪组织间充质细胞在分化成DHC后，miRNA-27a表达显著降低，其靶基因LDLR基因表达显著升高，诱使LDLR基因编码的膜蛋白表达增加，促进HCV颗粒进入细胞内，增加DHC对HCV的易感性，引发丙型肝炎。另外，Shirasaki等[13]研究发现在人肝癌细胞中，miRNA-27a通过调控多种脂质代谢基因包括FAS、SREBP1、PPAR、ApoA1、ApoB100、ApoE3等，抑制宿主细胞的脂质代谢，从而减少HCV合成所需的原料，降低HCV颗粒的密度，抑制其在宿主细胞内的增殖。

此外，Saha等[14]研究发现，miRNA-27a在酒精处理的单核细胞的细胞外囊泡中富集，同时发现在酒精性肝炎患者血浆细胞外囊泡中miRNA-27a水平也出现显著升高。miRNA-27a通过靶向调控CD206在单核细胞上的表达，可以调节细胞的吞噬过程，影响肝实质细胞和免疫细胞之间的相互作用，进而影响酒精性肝炎的发生。

3 miRNA-27a与肝纤维化

肝星状细胞(HSC)的活化被认为是肝纤维化的始动因素，活化HSC表达Ⅰ型胶原蛋白和Ⅲ型胶原，细胞外基质沉积，导致肝纤维化进展[15-16]。Ji 等[17]研究发现，在活化的原代兔星状细胞中，miRNA-27a的表达显著上升，可以调控靶基因RXRα基因的表达，抑制兔星状细胞的脂质沉积和促进细胞增殖，从而促进肝纤维化的进展。

Liuzzi等[18]和Li等[19]研究发现肥胖的患者常伴有高瘦素血症。瘦素通过上调HSC中miRNA-27a的表达，可以降低HSC中固醇调节元件结合蛋白-1c和肝X受体α水平，促进肝纤维化的发生。另外，Chen等[20]发现，在ob/ob肥胖小鼠模型和硫代乙酰胺诱导的肝纤维化模型中，注射miRNA-27a的抑制剂可以显著提高固醇调节元件结合蛋白-1c的表达，逆转其肝纤维化的程度。

4 miRNA-27a与肝癌

Chen等[20]研究发现，在肝癌耐药细胞系Bel/五氟尿嘧啶(5-FU)中，miRNA-27a通过FZD7/β-catenin通路，抑制多重耐药基因/P-糖蛋白和β-catenin蛋白的表达，显著增强耐药细胞对5-FU的敏感性和5-FU诱导的细胞凋亡。

Zhao等[21]和Tseng等[22]研究结果表明在肝癌细胞系HepG2中，miRNA-27a可通过下调VE钙黏蛋白表达和抑制上皮-间质转化，进而抑制肿瘤转移和血管生成拟态形成。相反，Sun等[23]研究却发现脂肪组织分泌的miRNA-27a能通过下调转录因子FOXO1基因的表达，促进肝癌细胞增殖，进而促进肥胖患者肝癌的发生。除此之外，Chen等[24]也发现，上调肥胖相关的miRNA-27a可通过激活Wnt/β-catenin信号、抑制分泌型FRZ相关蛋白1促进肝癌转移。

综上所述，miRNA-27a可增强耐药细胞的敏感性，降低肝癌细胞耐药性，抑制肝癌侵袭和转移，但脂肪组织分泌的miRNA-27a却能促进肝癌的发生发展，这值得进一步的探究，也为肝癌的治疗提供了新的视角。

5 miRNA-27a与肝脏再生

Lan 等[25]研究发现，在兔的肝部分切除模型中miRNA-27a的表达显著上升，可以诱导转录后修饰基因Tmub1表达显著下调，从而显著增强肝细胞增殖。因此，可以认为miRNA-27a 在调控肝脏再生方面有一定潜能。

6 miRNA-27a作为肝脏疾病的生物标志物

血液循环中的miRNA可作为诊断肝脏等疾病的生物标志物，有望成为一种新型无创检测手段。

Zhang等[26]研究发现，与慢性乙型肝炎(CHB)患者相比，miRNA-27a在HBV诱发肝纤维化(hepatitis B virus induced liver cirrhosis，HBC)患者血清中显著上调，可以作为鉴别HBC与CHB的良好生物标志物。Tak等[27]研究则显示miRNA-27a、miRNA-27b在肝癌的诊断中具有良好的前景，与癌旁组织相比，肝癌组织的miRNA-27a、miRNA-27b的表达显著降低。MiRNA-27a可作为活化和发生发展的预测因子。

7 总结与展望

miRNA-27a作为重要的调节因子，可以通过调节脂质代谢、调控炎症因子、抑制HSC活化以及抑制肿瘤转移侵袭等作用参与多种肝脏疾病的发生发展。同时miRNA-27a也可作为一种新型生物标志物，帮助肝脏疾病的诊断。纵观目前的研究可以发现，miRNA-27a与肝脏疾病的主要研究仍然集中在脂质代谢及肝纤维化方面，miRNA-27a可以调节多种脂质代谢因子(如FAS、SCD1等)，促进肝细胞脂肪合成的进程，从而减少脂肪氧化时产生的大量IL-6、TNFα等炎症因子，减缓细胞氧化应激，达到细胞保护的作用。目前针对脂肪肝的治疗，临床上尚无良好的药物治疗手段。因此，miRNA-27a在脂肪肝领域的研究无疑给研究者们提供了崭新的视角。此外，miRNA-27a还可以显著促进HSC的活化，从而诱发肝纤维化的发生。HSC的活化被认为是肝纤维化的核心过程，在HSC活化的过程中，大量如α-平滑肌肌动蛋白及Ⅰ型胶原a1等成胶原基因表达，并且伴随着上皮-间质转化过程不断加重。肝纤维化是肝硬化、肝癌这个连续疾病谱的重要一环，在肝纤维化阶段运用合理的治疗手段使其逆转无疑成为了治疗肝纤维化甚至肝癌的重要措施。因此，探究逆转肝纤维化的新靶点，miRNA-27a更是有着重大意义。且miRNA-27a在脂肪肝和肝纤维化领域更是起到了完全相反的作用，这更值得去探讨。但是，目前miRNA-27a相关肝脏疾病的研究仍然较少，且大多集中在脂肪肝及肝纤维化、肝癌领域，未能有效进行临床转化。目前有限的研究并不能完全阐明miRNA-27a在肝脏疾病中的作用机制。在肝脏炎症、肝脏再生方面miRNA-27a也有数篇文献报道，这显示出miRNA-27a在其他肝病领域也有良好的研究前景。因此，需要更多的深入研究来提供更加确切全面的证据，探索miRNA-27a和肝脏疾病的关系将具有广阔的前景。