小胶质细胞与卒中后抑郁发病机制的研究进展*

吕友慧，王 豆，唐少雄，闫咏梅△

1.陕西中医药大学(咸阳 712046)；2.陕西中医药大学附属医院 脑病科(咸阳 712000)

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)被定义为中风前不存在的抑郁症，并在中风的时间背景中发生。PSD可在卒中发病后不久出现，可在急性期或亚急性期后的数周和数月内观察到[1]。常见表现为焦虑、悲伤欲哭、情绪低落甚至自杀。自杀是精神疾病最严重的后果之一。自杀意念、自杀企图及其他与自杀有关的行为，尤其是在抑郁过程中出现。小胶质细胞是脑内的免疫细胞，通过释放炎症介质在脑炎症中发挥重要作用，被认为是导致抑郁症和精神分裂症等精神疾病的重要因素。近年来，活化的小胶质细胞被认为可能是导致抑郁样行为的细胞之一。本文以小胶质细胞在卒中中的发病机制为切入点作一综述，旨在探讨小胶质细胞与卒中后抑郁发生发展的关系，以期为卒中后抑郁的治疗提供参考。

1 小胶质细胞

早期的形态学研究描述小胶质细胞处于静止状态或激活状态，它们的行为具有显著程度的基础可塑性。在发育中的大脑中，小胶质细胞是神经突起形成以及突触重塑和可塑性所必需的[2]。而在成年中枢神经系统中，小胶质细胞具有稳态维持和监视、神经元和组织修复等功能，对清除损伤剂、凋亡细胞和错折叠蛋白具有重要作用[3-5]。按其分泌细胞因子的不同可分为两种极化表型，即经典激活型小胶质细胞(M1型)与替代激活型小胶质细胞(M2型)。其中，M1型小胶质细胞占活化的小胶质细胞的绝大多数，既可通过与神经细胞直接接触发挥吞噬作用造成损伤，也可被肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，干扰素 -γ(IFN-γ)等激活而诱导产生，并促进白细胞介素-1(IL-1)、白介素-4(IL-4)等炎性递质的合成与分泌，进而引发免疫炎症级联反应。M2型小胶质细胞可被IL-4、IL-13 等刺激产生，并可释放 IL-10 等抗炎因子[6]，从而达到抑制炎症反应和神经保护的功能。总体而言，活化的 M1型小胶质细胞分泌的细胞因子具有潜在危害，而活化的 M2型小胶质细胞在神经修复与可塑性中起着重要作用[7]。小胶质细胞对缺血性卒中的发生发展具有双重作用：主要表现在M1型MG产生促炎介质，并进一步发挥细胞毒性作用对神经系统产生损伤；相反，M2型小胶质细胞产生保护性重构因子，对神经元的修复和再生起到一定的促进作用。在脑缺血发病早期，梗死灶周围的小胶质细胞主要极化为M2型，随着缺血缺氧加重则主要极化为M1型[8]。Wake等[9]在缺血脑组织中观察到小胶质细胞与神经元接触的时间延长，导致部分突触结构消失，提示小胶质细胞可能参与脑缺血后的脑环路重建。由脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)参与的免疫炎症反应诱发的抑郁样症状中，小胶质细胞诱导激活的吲哚胺2, 3-双加氧化酶 (indoleamine2, 3-dioxygenase, IDO) 参与抑郁状态的发生和发展过程[10]。

2 小胶质细胞与炎症

目前多数PSD理论认为，PSD是由海马神经元再生障碍、炎性细胞因子存在、下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱、单胺缺乏、额叶神经元损伤等潜在问题引起的。其中，炎性细胞因子的存在与PSD的发病机制有关，多项研究[11-12]表明，细胞因子升高是导致PSD神经细胞损伤的关键因素。急、慢性缺血状态下小胶质细胞活化是卒中后抑郁症状加重和卒中后记忆功能减退的关键[13]。研究[14]表明，在中风的动物模型中，白质损伤和小胶质细胞丢失与抑郁症状和认知功能障碍密切相关。Keck等[15]研究表明，炎症介质特别是IL-1β，可能导致幼稚细胞感染，并导致小胶质细胞和星形细胞瘤的感染率增加。促炎细胞因子激活吲哚胺2，3-双加氧酶，是一种酪氨酸途径的起始酶，在这一过程中产生的神经活性代谢物，包括喹啉酸和kynurenic酸，其与谷氨酸N-甲基-d-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体结合，这被认为是卒中后抑郁潜在症状的神经机制的一部分[16]。同时，由活化的小胶质细胞产生的Quin，是一种强效的兴奋性毒素，具有神经毒性、胶质毒性和促炎作用[17]。因此，Quin水平的增加可能是导致卒中后抑郁症患者神经元丢失和海马体积减少的潜在原因[18]。临床研究[19]表明，米诺环素是一种第二代四环素，能在体内和体外选择性地抑制小胶质细胞激活和M1极化。研究[20]报告称，米诺环素可减轻局灶性或全脑缺血后的白质损害，改善认知功能。研究[21-22]还显示，米诺环素在抑郁症的临床试验和动物模型中具有良好的抗抑郁作用。

3 小胶质细胞与色氨酸-kynurenine通道

与小胶质细胞激活有关的重要生物学影响之一是色氨酸-kynurenine途径的改变[23-24]。色氨酸-kynurenine途径有多种神经毒性代谢物：如3-羟基炔酸(3-HK)、喹啉酸(Quin)、黄嘌呤酸(XA)和神经保护代谢产物：如苦参碱(KA)、苦参碱(PIC)[25]。3-羟基炔酸(3-HK)及其下游代谢产物(包括Quin)的合成主要发生在小胶质细胞中；神经保护代谢物主要由星形胶质细胞产生。关于如何控制或改变色氨酸-kynurenine通路中小胶质细胞和星形胶质细胞激活的详细机制尚未完全阐明，而小胶质细胞和星形胶质细胞内的一些特异性酶被认为起了一定的作用[23-24]。小胶质细胞有多种酶，如kynurenine 3-单加氧酶(Kmo)，星形胶质细胞也主要在色氨酸-kynurenine途径中发挥重要作用。Steiner等[26]报道称，与非精神对照者相比，抑郁症患者小胶质细胞Quin的表达增加。Serafini等[27]研究显示，抑郁症自杀患者海马区小胶质细胞Quin表达减少。此外，另一项死后脑研究表明，不仅Quin表达下降，且吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)和色氨酸-2，3-双加氧酶(Tdo)在抑郁症患者腹外侧前额叶皮质中的表达也下降。吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)和色氨酸-2，3-双加氧酶(Tdo)在色氨酸-kynurenine途径上将Trp降解为kyn，通过上调色氨酸降解来减少5-羟色胺的产生。因此，神经活性代谢物在这个途径中的不平衡通过小胶质细胞，可能参与自杀的生物学过程。研究[16]证明，kynurenine通路的失调，卒中后抑郁自杀未遂者，炎症细胞因子的增加会导致更严重的症状。因此，患有kynurenine通路失调的患者在炎症状态下易出现抑郁症状，从而导致过度分泌NMDA受体激动剂喹啉酸，这项研究提供了一个神经生物学框架来支持使用NMDA受体拮抗剂进行抑郁症的治疗。

4 小胶质细胞与卒中后抑郁的相关性

炎性细胞因子与kynurenine通路失调的患者在炎症状态下易出现抑郁症状。当缺血性脑损伤发生后，活化后的小胶质细胞其膜上的末端α-半乳糖链构象改变，P55表达增加，TNF-α活性上升，主要由受损局部的小胶质细胞产生[28]。谢瑱等[29]研究发现，NLRP3-caspase-1通路所代表的炎症反应过程与卒中后抑郁的发生发展密切相关，而通过干预与其密切相关的NMDA受体，可调节NLRP3相关的炎症反应，从而进一步实现对卒中后抑郁情绪的调控。在中枢神经系统中，NLRP3炎症小体主要在海马和其他参与情绪调节的脑区小胶质细胞中表达，陈敏等[30]研究发现，阻断NLRP3可逆转应激引起的小鼠外周血和脑组织的IL-1β增加，同时也可消除小鼠的抑郁样行为。研究[31]发现，在炎症状态下，色氨酸-kynurenine代谢途径与抑郁症有密切关系。Kang等[32]以200 mg/kg剂量的人参总皂苷干预LPS诱导的抑郁症动物模型,结果发现人参总皂苷可明显减轻抑郁样行为，并能显著降低LPS介导的神经炎症因子IL-1β、IL-6水平和IDO酶的表达,从而使色氨酸-kynurenine/色氨酸(KYN/Trp)转化率下降,减少毒性代谢产物喹啉酸的含量。胡霜等[33]在小鼠悬尾实验中发现 ,石菖蒲组不动时间显著缩短, 说明石菖蒲具有一定的抗抑郁作用，其可能是因为石菖蒲抑制了色氨酸-kynurenine中NMDA受体的过度激活, 从而产生神经保护作用。

5 小结与展望

当中枢神经系统内环境遭到破坏时，小胶质细胞过度活化诱发抑郁症的主要途径有：1)小胶质细胞分泌促炎因子，引发炎症反应，产生神经毒性：2)与小胶质细胞激活有关的重要生物学影响之一：色氨酸-kynurenine途径的改变，产生的神经毒性代谢物影响小胶质细胞的活动；3)干预小胶质细胞-炎症-色氨酸-kynurenine代谢途径，可能成为抗抑郁药物的机制之一。因此如何通过药理学或非药理学手段改变小胶质细胞活性使其到达稳态，将是今后研究的重点，这也可为卒中后抑郁的靶向治疗提供一个新的思路。