低水平铅暴露对儿童神经损伤作用及机制的研究进展*

蔚立涛，关明杰

(1.内蒙古科技大学包头医学院2018级研究生，内蒙古 包头 014060；2.内蒙古科技大学包头医学院公共卫生学院)

铅对人的健康危害十分严重，主要通过呼吸道、消化道和皮肤接触进入体内[1]，入体后易蓄积很难排出，对人各系统均有损伤，对神经系统受损伤更敏感、更重[2]。儿童期处于生长发育的关键时期，此期受到铅毒性危害更大、持续时间更久、更受社会广泛关注。目前国内儿童血铅水平为26.7 μg/L，其中8.6 %超过50 μg/L[2]。虽然很多行业和产品的生产致力于减低铅及其制品的添加，但是由于生产工艺和技术要求无法完全替代或避免添加铅及其制品，使得铅污染处于低水平持续状态[1]。研究发现即使血铅水平低于10 μg/dL的低水平铅暴露，儿童的智力发展、学习记忆能力和执行功能仍有不同程度的损害[3,4]，因此，笔者梳理了目前有关低水平铅暴露对儿童神经系统损伤作用及机制的文献作综述，为预防和治疗铅暴露儿童神经损伤提供参考，以便更好的促进儿童健康成长。

1 低水平铅暴露对儿童神经损伤作用

1.1低水平铅暴露导致儿童感觉障碍 低水平铅暴露降低儿童视、听、嗅、触等感觉功能，易导致感觉功能紊乱。Guy等通过电子显微镜、断层扫描检测铅暴露小鼠，发现其视杆细胞和视锥细胞连接突触变形、功能紊乱，视力受损严重[5]。吴静等发现低水平铅暴露影响中国儿童听觉、视力、味觉和触觉[6]。Audrey等发现长期铅暴露与儿童视觉空间注意力损伤有关[7]。Yu等通过横断面调查听力损伤发病率，铅污染区3～7岁学龄前儿童血铅水平为(4.94 ± 0.20)μg/dL是28.8 % 显著高于血铅水平为(3.85 ± 1.81)μg/dL 非污染区儿童听力损伤发病率13.6 %[2]。

1.2低水平铅暴露导致儿童智力、注意力、学习记忆、认知障碍 Hong等对中国学校8～12岁儿童横断面血铅水平联合瑞文测试智力发现血铅水平低于44 μg/L时，智力与血铅水平呈负相关[8,9]。欧洲食品安全局得出结论儿童血铅升高1.22 μg/dL智商降低一个百分点[10]。Pan等对华南工业区儿童流行病学研究发现血铅与儿童智商呈显著负相关[11]。Yu等研究发现出生前长期铅暴露儿童有明显多动、冲动，注意力不集中表现[1,7]。Wang等研究发现低水平长期铅暴露SD大鼠的学习记忆障碍、认知能力降低[12]。铅暴露导致儿童血铅水平低于2 μg/dL是国际普遍关注的问题，儿童铅暴露可能导致包括工作记忆障碍的行为和认知缺陷，并且可能持续到成年[4]。Anne等检测铅暴露三年级学生标准化阅读和数学测试成绩有关，即使血铅水平极低也是如此，预防儿童铅暴露对提高学习成绩至关重要[13]。

1.3低水平铅暴露导致儿童运动功能障碍 注意力缺陷多动障碍(ADHD)，主要表现为多动、冲动和注意力不集中[14]，是儿童时期常见的精神发育障碍性疾病[1]。Olivier等通过前瞻性队列研究出生前后低水平铅暴露水平与基于教师报告表、破坏行为障碍评估量表中较高的多动、冲动评分值有关联[15]。任旭冉等发现大鼠饮用铅溶液的模型具有ADHD典型的多动、冲动症状[16]。Meng等对低水平铅暴露儿童荟萃分析发现铅暴露增加罹患孤独症谱系障碍(ASD)的风险[17]。

2 低水平铅暴露对儿童神经系统损伤机制

2.1低水平铅暴露破坏儿童血脑屏障 血脑屏障具有控制物质进出和维持微环境稳态功能。儿童期血脑屏障发育尚未成熟，铅及其化合物更易通过血液进入血脑屏障，破坏神经细胞，引发一系列的神经系统症状[1]。首先，脉络丛上皮细胞的连接蛋白-43(Cx-43)是间隙连接蛋白控制许多物质进出[18]。研究表明低浓度铅暴露可使Cx-43结构受损，血脑屏障的毛细血管通透性增高[19]。铅在BCB中积累，蛋白表达降低，结构破坏、通透性增加。其次，铅暴露激活非受体蛋白酪氨酸激酶(Src)介导的级联反应，下调紧密连接蛋白质(TJP)表达,破坏大脑屏障完整性[20]。另外，铅暴露的脉络丛上皮细胞(Z310)细胞膜中的铜转运蛋白(CTR1)和ATP7A的表达下降，细胞内的铜积累增加，游离铜离子容易与氧气作用形成有毒的自由基(ROS)，可能是导致神经退行性疾病发生的机制[21]。

2.2低水平铅暴露破坏儿童神经细胞及突触结构 神经细胞分为神经元和神经胶质细胞，是大脑处理信息的载体。低水平铅暴露对神经元损伤严重[22]。妊娠期和哺乳期铅暴露的子鼠体内海马Tau蛋白磷酸化(P-tau)增加，可能导致微管功能紊乱造成神经细胞死亡，可能是导致学习记忆能力降低的原因[23]。星形胶质细胞是大脑中最丰富的细胞，铅暴露的星形胶质细胞失去保护作用，导致神经元易凋亡[24]。铅暴露的星形胶质细胞C-fos和C-jun蛋白表达降低，可能是诱导神经元和神经胶质细胞凋亡的原因[25]。低水平铅暴露子鼠海马星形胶质细胞兴奋性氨基酸谷氨酸(Glu)含量上升，抑制性氨基酸丝氨酸(Ser)、甘氨酸(Gly)和γ-氨基丁酸(γ-GABA)含量下降[26]可能是学习记忆障碍的原因。哺乳期铅暴露大鼠海马、小脑和前额叶皮层的神经胶质细胞突触蛋白表达降低[27]。铅暴露大鼠脑糖原含量和新陈代谢速率降低，影响脑中神经元与神经胶质细胞的能量代谢。铅暴露子鼠星形胶质细胞糖原磷酸化酶(PYGM)及磷酸化酶激酶(PHKB)表达降低，进而导致磷酸化糖原合成酶(Gys)表达降低，糖原数量减少，影响脑能量代谢，降低大脑糖原水平和新陈代谢的速率，减少葡萄糖的可用性，可能会导致神经元和星形胶质细胞之间的能量代谢障碍[28]。小胶质细胞是中枢神经系统细胞因子主要来源，长期低水平铅暴露小鼠海马小胶质细胞的数量减少[29]，可能是导致海马区缺少神经营养因子，学习记忆能力减退[30]。

突触是神经元之间和神经元与效应细胞间信息交流的重要物质基础。铅暴露诱导突触中线粒体拉长、肿胀或收缩[5]，突触神经末梢肿胀、突触裂隙结构模糊和增厚以及突触小泡的密度增加[31]。铅暴露大鼠抑制介导谷氨酸受体1(GluR1)表达[32]。铅暴露下调海马和前额叶长时程信号一氧化氮，导致突触传递功能障碍[4]，降低工作和学习记忆[12]。Yang等发现铅暴露大鼠海马中突触小泡蛋白2C(SV2C)表达降低，启动子区限制性神经元沉默原件(NRSE)表达升高，影响神经递质的释放和突触传递，影响突触可塑性，导致神经递质传递异常以及神经元功能障碍，进而导致学习和记忆障碍[33]。Miriam等发现妊娠期铅暴露子鼠神经突触受损可导致下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)的功能发生永久改变[34]

2.3低水平铅暴露破坏儿童神经系统离子平衡及其通道 铅可以通过Ca2+、Zn2+、Fe2+通道进入细胞，模拟Ca2+、Zn2+、Fe2+破坏离子通道，打乱Ca2+、Zn2+、Fe2+平衡[4]。铅诱导脉络膜上皮铜转运蛋白1(CRT1)表达上调，细胞内的铜保留增加[21]，导致铜稳态失调。铅暴露可诱导铁转运蛋白1(FP1)表达，增加脑内铁的积累[35]。此外，FP1的过表达可以降低铅暴露 PC12细胞铁积累[36]，导致铁稳态的失衡。锌是大脑发挥功能的必需元素，在BCB中存在锌转运蛋白(ZnT)，铅暴露增加了脉络膜上皮细胞中ZnT2的表达可能使更多的Zn离子沉积到细胞内Zn池中，导致BCB细胞质出现Zn相对缺乏状态[37]。铅离子取代线粒体中的钙离子和锌离子导致线粒体功能障碍、细胞能量代谢受损和凋亡[38]。血铅和维生素D存在负相关关系，铅会降低维生素D代谢酶、活化酶及受体表达，干扰维生素D代谢[39]。铅可以通过二价金属转运蛋白DMT1(IRE)进入大脑皮层，皮层铅浓度明显上升[40]。铅暴露大鼠神经元5-HT转运蛋白(SERT)无法正常摄取5-HT[29]，出现认知缺陷[29]。另外，铅暴露小鼠酪氨酸羟化酶和多巴胺转运蛋白的水平均增加，小鼠重复行为增多[41]。干扰电信号及化学信号多巴胺、去甲肾上腺素、五羟色胺等神经传递[32]。Yuan等发现铅暴露降低细胞活力，上调早期生长反应基因1(EGR1)介导神经分裂症1(DISC1)基因的转录，导致神经系统疾病[42]。

2.4低水平铅暴露促进儿童神经系统氧化应激 董桂娟等发现铅暴露大鼠海马、大脑皮层和小脑的一氧化氮合酶(NOS)活性受抑制[43]。铅暴露的儿童大脑氧化应激水平增高，一氧化氮合酶受破坏[44]，铅暴露对大脑海马、前额叶皮层氧化应激影响最大[36]。李敏等发现低水平铅暴露细胞上清液中SOD、GSH和GSH-PX含量均下降，MDA含量升高，推测铅暴露细胞损伤的机制可能是氧化应激[45]。于德娥等发现哺乳期铅暴露大鼠神经营养因子(BDNF)水平降低，Bax/Bcl-2比值降低，导致神经系统氧化应激水平提高[46]。

3 讨论

铅是对神经系统损伤最严重的金属之一，儿童具有摸爬滚打习惯，经常接触墙壁涂料、玩具等，更容易受到铅暴露。目前文献报道低水平铅暴露儿童的神经损伤主要体现在感觉、运动、智力和学习记忆能力减退，其机制可能是损伤血脑屏障、神经细胞、突触可塑性，导致电解质平衡紊乱和氧化应激增强。笔者建议继续加大对低水平铅暴露儿童的健康问题关注，加快对低水平铅暴露儿童神经损伤的作用及机制的深层次研究，不断研发新药、防护用品，预防和治疗儿童铅暴露所致神经损伤。积极引导企业为制定和落实降低铅使用量和排放量生产标准，加大儿童健康教育宣传力度，引导儿童做好防护措施，免受铅暴露危害，更好的促进儿童健康成长。