肺栓塞发病机制及致病因素研究进展

王秋桐，吴 爽，赵 瑞

肺栓塞(pulmonary embolism， PE)是一类系统疾病的统称，是因内源性或外源性栓子阻塞肺动脉引起肺循环和右心房功能障碍的一种临床综合征。肺血栓栓塞(pulmonary thrombosis embolism， PTE)是指肺动脉及其分支中有血栓形成或被脱落的静脉血栓所阻塞，阻断局部血流，造成肺组织缺血和坏死。PTE临床较为常见[1]，一般多见于肺下叶，右肺多于左肺[2]。PE主要是因血凝块、脂肪等物质阻挡局部血流所致，其中以急性肺栓塞(acute pulmonary embolism， APE)尤为常见，APE主要是由局部深静脉血栓脱落继发，病死率为18.6%～35.4%[3]。PE缺乏特异性临床特征，容易出现漏误诊。Frey等[4]和Wang[5]研究报告均证实：全球人口老龄化程度逐步加大，导致PTE患病率日渐升高，虽然当前PE诊断技术逐步完善，但是每年死于PE和APE的患者约15～30万人，其中生前未确诊而死后经尸体解剖确诊者约占50%。Wang[5]研究报告表明：由于中国人口基数庞大，老龄化趋势愈发明显，可预测PTE发病率必将超越美国，在中国PTE已成为继心力衰竭、脑卒中后第三大心脑血管疾病。因PE具有高误诊率、高漏诊率及高致死率的特点，故其发病机制、致病因素引起了国内外学者的广泛关注。

1 PE发病率和临床特征

PE并不是一种独立发生的疾病，其源于静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)，也会由心血管疾病、肺部肿瘤等继发，恶性肿瘤患者出现血栓栓塞的概率约为正常人的7倍[6]；有冠心病、心肌梗死、心房颤动史患者PE发病率约为14.2%,颤动不规律的右心房可能是血栓形成的重要部位[7]。在澳洲及北美洲等地区，PE发病率约为0.10%～0.27%，65岁以上的老年人PE患病率尤为突出[8]。

PE缺乏特异性，临床特征根据患者的不同而不同，难以与其他心肺血管疾病所区别。不同患者临床表现不一，差别也很大。患者出现昏厥、惊恐、恶心、呕吐和出冷汗一般可认为是PTE的首发症状，昏厥、惊恐所占比例约为11%～20%，提示病情严重[9]。PE也会导致血压下降、血液流变学改变，甚至可以出现休克、猝死[10]；APE会出现呼吸困难急促、咯血、心跳加快等症状，但最明显的症状还是呼吸困难急促(>20/min)[11]；如患者出现胸痛伴咯血，可提示肺梗死，有可能存在较小的栓子栓塞；如出现类似心绞痛发作的胸骨后疼痛，提示有可能存在大栓子栓塞[12]。

2 PE发病机制

PE常伴随一些系统性疾病，发病机制也迥然不同，通过查找中外文献，从内科疾病、外科疾病、产科疾病对其发病机制进行归纳总结，还从代谢、内分泌、基因等最新研究方向对其发病机制进行分析。

2.1外科疾病

2.1.1下肢深静脉血栓形成：PE栓子通常源于静脉血栓，而静脉血栓的发病机制错综复杂，涉及多因素间的相互影响和作用[13]。Hattab等[14]把Virchow提出的静脉血栓形成3个主要条件重新总结为下肢血液流通不畅、部分血管内血液高度凝集化、外界因素损伤血管内壁。当前国内外普遍认为，DVT是造成PE的基础发病原因，而手术创伤、心脏病、恶性肿瘤等因素充当了“催化剂”，当源于下肢深静脉和盆腔的栓子通过肺循环进入肺部血管，从而出现血液瘀滞不畅，增加了血液自身凝固性，加之手术创伤及DVT治疗过程中不可避免损伤血管内壁及出现血管内皮修复障碍，导致PTE出现和患病率升高[15-16]。Wang等[17]研究指出：下肢深静脉血栓形成、心脏病、恶性肿瘤、手术治疗等为PTE的独立危险因素。而Cannon等[18]再次印证了，外科手术和恶性肿瘤是引发下肢深静脉血栓形成合并PE的独立危险因素。

2.1.2骨科大手术：中华医学会骨科分会把人工全髋关节置换术(total hip arthroplasty， THA)、人工全膝关节置换术(total knee arthroplasty, TKA)和髋部骨折手术(hip fractures surgery, HFS)等定义为骨科大手术[19],并强调下肢深静脉血栓形成和伴PE是骨科大手术后常见的并发症及死亡原因。骨科大手术时间长、需要输血等会导致术后PE的发生。Dixon等[20]、Fujita等[21]对750例TKA及HFS术后并发症进行荟萃分析得出：TKA术后出现PE的比例约为1.87%，HFS术后出现PE的比例约为1.54%。Kanchanabat等[22]对亚洲2545例骨科大手术术后并发症的荟萃研究表明：TKA患者术后出现APE的比例低于THA或HFS术后。Zhang等[23]通过对963例TKA和THA患者手术时间和术后静脉血栓形成情况进行分析发现，手术时间>2 h是静脉血栓形成的高危因素，其中手术时间>75 min的患者术后出现PE的比例约为33.5%。Frisch等[24]通过对1573例TKA和THA患者手术输血情况进行荟萃分析发现，术中输血和非输血患者的PTE发生率分别为2.20%和1.02%，认为输血有可能会增加PTE的发生。骨科手术会让患者出现应激状态，使机体氧化型低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白A等水平有所提升，可能会加速静脉血栓的形成[25]。

骨科大手术术后出现PE的可能原因为：骨科大手术部位往往在肢体较深的部位，而且通常手术时间较长并需要输血，手术过程中下肢深静脉会受到严重的牵引拉伸，长时间的手术也会导致静脉血管内壁出现创伤，同时手术创伤也会使蛋白S和蛋白C发生变化，这两种遗传物质的缺失与静脉血栓形成密切相关。此外，输血还会导致肌体外来血液中的一些细胞碎片和颗粒进入，并激发自身的凝血系统诱发血栓。术后包扎会使关节腔和周围肌肉组织出现局部渗血和水肿，导致静脉组织受压、血流减慢、回流淤滞、炎性反应发生，均会增加静脉血栓出现的可能，从而升高PE的发病率。

2.2内科疾病 肿瘤与血栓性疾病有一定的关联，肿瘤患者发生血栓性疾病的概率约为正常人的1～9倍[26]。肺癌是临床最为常见的恶性肿瘤，相较于其他系统肿瘤，更容易并发PE[27]。癌细胞可以产生一种促癌因子，这种半胱氨酸蛋白酶类物质与血小板及单核细胞相互作用激活凝血系统，从而加重患者体内血液高凝状态，癌细胞侵害和损伤血管壁，压迫静脉血管，使血液流动滞缓，提高了血栓的出现率[28]。此外，癌细胞产生的黏液类蛋白会刺激炎性因子分泌导致变态反应的发生，促使血管内壁纤维化效应，内皮细胞脱落形成血栓。

2.3产科疾病 妊娠妇女血栓性疾病发病率较高，妊娠期间血栓栓塞性疾病发生率为0.05%～0.20%，是正常非妊娠妇女的4倍[29]。在孕产妇血栓性疾病中，静脉血栓形成患病比例高达80%，已成为孕产妇死亡的主要病因，美国孕产妇血栓性疾病病死率约为9.3%[30]。APE在孕产妇中的发生率较高，特殊的身体环境造成孕产妇难以接受相关治疗，也是病死率较高的原因[31]。妊娠期和产褥期妇女均会出现PE，发生的高危期是妊娠期前3个月及产后1周内[32]。孕产妇在整个妊娠和产褥期的活动量相对较小，子宫增大会压迫下腔静脉和盆腔静脉，使卵巢血管扩张增粗、下肢静脉压升高，妊娠期血液成分变化致血液高凝状态，这些变化均会增加孕产妇出现血栓性疾病的风险[33]；妊娠期腹腔内压会较正常人升高，同时激素水平发生变化，致血管内平滑肌松弛、盆腔静脉血管受压迫，加快静脉血栓的出现[34]。

2.4研究新方向 一项关于催乳素水平与静脉血栓形成发生率的研究提到，催乳素水平不同的人发生静脉血栓形成的风险不一，静脉血栓形成发生率与催乳素成水平呈正比[35]。有研究显示，男性催乳素浓度与凝血酶-抗凝血酶复合体及纤维蛋白/纤维蛋白原降解物浓度显著相关，但具体机制还有待进一步研究，可能是因催乳素可作为辅助催化因子，诱导ADP加快血小板活化效应有关[36]。目前国外很多科研机构应用基因微阵列分析VTE的相关发病基因，如对蛋白C和蛋白S功能障碍的研究[37]、血栓调节蛋白基因C变异的研究[38]，有助于拓宽PE发病机制的研究视野。2008年，Tapson[39]在《新英格兰医学杂志》上一项研究表明：高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia, HHcy)患者PE的发病风险较高；2017年，Prandoni[40]的研究再次印证Tapson的观点，HHcy不但可以增加PE的发病风险，而且还会促进静脉血栓的形成，可视为静脉血栓疾病的独立危险因素。同型半胱氨酸(Hcy)会参与血管内氧化和应激反应，造成血管内皮细胞的损伤和破坏；Hcy还可在硫基内酯等媒介物的作用下，促进血栓素、前列腺素等促凝物质的形成，从而使血小板和凝血因子的活性增强，强化机体促凝血功能，有利于血栓栓塞的出现。血清三碘甲状腺原氨酸(T3)水平与PE也存在一定的关联，T3水平降低，使血氧饱和度也随之降低，肺部换气功能降低和氧气供应不足导致血管收缩，可能促进PE的发生[41]。此外，甲状腺功能减退会影响肺血管舒张功能，引起血管炎性反应，从而降低肺部血管的稳定性，并有可能抑制血管舒张因子一氧化氮的产生，最终引起肺血管内壁功能障碍和血液流动阻力增加，改变机体凝血功能，致肺动脉高压和PE的发生[42]。

3 PE致病因素

PE的发病机制和静脉血栓形成很相似，所以致病因素也和静脉血栓形成大致一样[43]。PE致病因素大致可分为原发性致病因素和继发性致病因素。原发性致病因素大多由遗传变异所致，包括：抗凝血酶缺乏、先天性异常纤维蛋白原血症、血栓调节因子异常、纤溶酶原不良血症、蛋白S和C缺乏等，多见于45岁以上患者，40岁以下患者如无明显诱因、反复静脉血栓形成，需注意遗传学方面的筛查。继发性致病因素一般是指后天获得的易发生VTE的病理生理方面的异常致病因素，主要包括：外科手术、肾病综合征、脑卒中、肿瘤静脉化疗、充血性心力衰竭、巨球蛋白血症、妊娠期/产褥期、子宫腺肌病、口服避孕药等。上述继发性致病因素可单独作用亦可协同作用，一般随患者年龄的增长，PE的发病率会逐渐升高。

临床还有一种致病因素划分方法，将原发性和继发性致病因素混合一起按照相对危险度(odds ratio， OR)分为强致病因素、中等致病因素、低致病因素。强致病因素(OR>10，S)，主要包括：重大肢体创伤、外科手术、脊髓损伤等；中等致病因素(OR 2～9，M)，主要包括：胃肠道疾病、血栓遗传性疾病、脑卒中、慢性心力衰竭伴呼吸衰竭、免疫性疾病等；低致病因素(OR<2，W)，主要包括：卧床久坐、妊娠中后期、口服避孕药等。近年来，随着研究的逐步深入和临床报道的增多，新的致病因素不断出现，静脉血栓形成与动脉粥样硬化的致病因素存在共同之处，如糖尿病、高血压和高血脂(W)；而心内科常见疾病，如短期再发心肌梗死、急性心力衰竭均为强致病因素；对于妊娠期妇女，胚胎移植手术、妊娠期前3个月、产褥期前1个月均为中等致病因素；肿瘤患者自身就是中等致病因素，而再化疗(M)和使用相关药物(M)会使静脉血栓形成发生率显著升高；同时一些临床操作，如外科手术输血(M)、肾囊肿切除术(M)等腹腔镜操作同样可增加静脉血栓形成的发病率。还有一些已多次报道与静脉血栓形成有关系的遗传物质，如亚甲基四氢叶酸还原酶C677T[44]、基因THBDc.-151G>T突变。

4 小结

PE在临床特征和诊断上因缺少特异性，易误漏诊，故其发病机制和致病因素一直是医学界的研究焦点。我们复习文献从外科、内科、产科疾病来阐述PE的发病机制，又进一步扩展到基因微阵列分析、相关致病蛋白分子和激素领域来探讨PE发病机制。我们还从两个不同划分层面上分别简述PE的致病因素。目前，代谢、内分泌、VTE致病基因检测已逐步开展，我们有望从常见病因，跨度到基因分子领域中去寻找PE发病机制的新线索，相信将来我们会对PE的发病机制和致病因素有更加深层次的理解，开创该病预防、早期诊断和治疗的全新局面。