脑肠互动障碍及其相关生物-心理-社会因素对肠易激综合征病理生理影响的研究进展

齐雯丽 綦钰莹 李玲珑 邹 飞

(1.三峡大学 医学院 临床医学系，湖北 宜昌 443002；2.三峡大学 医学院 生理学系，湖北 宜昌 443002)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是最常见的功能性胃肠疾病之一，以持续性腹痛和腹部不适为主要症状，排便后可缓解，常伴有腹胀和排便习惯改变。研究显示，IBS在西方国家的患病率为7%～21%，其中抑郁症和不明原因躯体障碍患者IBS的患病率明显增高[1]。IBS患者按大便性状分为四种亚型：腹泻型、便秘型、混合型和不定型[2]。随着社会竞争加剧，人们的精神压力和心理负担也越来越重，IBS发病率将会逐年上升。脑肠轴存在于中枢神经系统(central nervous system，CNS)和胃肠之间，是联系认知情感中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统的双向通路。高级中枢的信息变化通过脑肠轴影响胃肠动力、感觉和分泌等；另一方面胃肠病理变化也可以反作用于高级中枢而影响人的情绪和行为。这种依靠脑肠轴的“脑肠互动”在维持高级神经中枢与胃肠稳态中起着非常重要的作用。脑肠轴概念的提出为人们进一步认识精神心理因素对胃肠疾病的影响提供了理论支持，从而为探索胃肠病的发病机制提供了新的研究思路。

由此可见，脑肠轴之间的脑肠互动障碍与IBS的发生密切相关，即CNS的活动改变与消化系统症状有密切关联。目前尚无证据表明IBS可增加患者死亡率，但其严重降低了患者的生活质量，增加了社会经济负担，因此采用心理肠病学方法治疗IBS具有重要的临床意义。本文旨在总结近三年来关于脑肠肽、神经内分泌轴、肠道微生物、炎症因子和色氨酸代谢等通过介导脑肠轴的互动对IBS的影响，为临床IBS防治提供参考。

1 脑肠互动障碍与脑肠肽

脑肠肽同时存在于脑和胃肠道中，是具有神经递质和激素双重功能的小分子多肽，对胃肠的运动、分泌、营养、生长等都有重要调节作用，是实现“脑肠互动”的重要介质。人体内脑肠肽种类繁多，正常情况下，各种脑肠肽的含量均处于动态平衡状态，一旦平衡被打破，将造成胃肠功能失调。研究发现，IBS患者血中部分脑肠肽含量发生明显变化，主要包括促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、P物质(substance P，SP)、神经降压素(neurotensin，NT)、钙基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)等脑肠肽[3]。

1.1 CRH与IBS

CRH由下丘脑室旁核合成和释放，通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴)作用于胃肠道效应器细胞上的CRH受体(CRH1和CRH2受体)，在IBS发病机制中具有重要的作用，可引起肠道动力改变、内脏高敏感性、警觉过度和肠道屏障功能异常等。在调节直肠敏感性方面，Nozu等[4]发现CRH激活CRH1受体可增加内脏敏感性，而CRH2受体激活起相反作用；当CRH信号平衡向CRH1转移，可导致结肠动力增强及内脏致敏性增加，从而引发IBS。

1.2 VIP与IBS

VIP广泛存在于CNS和肠神经系统，是一种重要的信息传递介质。当感觉信息经脊神经传到CNS时，可刺激淋巴细胞和肥大细胞合成并释放VIP。VIP作用于肠神经元和其他胃肠效应器细胞，可以引起胃肠平滑肌运动增强、腺体细胞分泌减弱、肥大细胞脱颗粒及免疫细胞活化，也可通过增加肠上皮通透性，增加细菌跨上皮细胞的通道数量，导致细菌易位。同时肥大细胞数量增多也增强了肠道炎症反应，最终使肠道敏感性增高并引发肠动力紊乱，VIP引起的上述变化均与IBS的发生发展密切相关[5]。

1.3 5-HT与IBS

5-HT参与调节睡眠、情绪、认知、胃肠动力等多种生理功能，在消化系统中的作用尤为重要，它参与脑肠轴联系，与胃肠动力和内脏感觉有关。实验证明，腹泻型肠易激综合征(irritable bowel syndrome-diarrhoea，IBS-D)患者胃肠黏膜中5-HT代谢明显异常，其血液中5-HT浓度显著增高，从而使内脏敏感性增加[6]。大脑5-HT缺失可导致机体对社会压力的敏感性增加，这对理解压力相关疾病(如IBS)的病因有重要意义[7]。Fu等[8]发现IBS-D患者肠黏膜组织中5-HT和5-HT3R的表达水平均明显高于健康人。激活5-HT4R可使电压敏感性钙通道开放，促进神经递质释放，从而使胃肠道感觉和运动及内脏敏感性增加。临床使用5-HT3R拮抗剂和5-HT4R激动剂治疗IBS和抑郁症也取得了明显成效[9]。

1.4 SP与IBS

SP作为一种兴奋性神经递质，可增强胃肠蠕动，加快食物推进，促进肠道水和电解质的分泌，从而导致IBS。Sohn等[10]研究发现IBS-D患者结肠黏膜SP含量显著高于正常对照组，提示SP与IBS-D患者腹泻相关。当使用药物减弱SP的作用时，IBS模型大鼠结肠平滑肌张力和收缩频率显著降低[11]。在肠粘膜固有层淋巴组织中有60%的肥大细胞与释放SP的神经纤维相邻，其活化可导致SP水平升高，从而在IBS-D的发病中发挥重要作用。

1.5 NT与IBS

NT具有特异的降压作用，最早发现于牛的下视丘，之后证实其可由远端空肠及回肠黏膜的神经细胞分泌。NT调节IBS的作用机制可能包括：①通过刺激NT受体1，抑制细胞内cAMP积累，从而与细胞内的G蛋白偶联发挥作用[12]；②通过兴奋中枢，可有效缓解IBS患者的焦虑症状[13]。目前IBS患者NT水平变化及NT对IBS发生发展的作用尚不清楚，还有待进一步研究。

1.6 CGRP与IBS

CGRP是人类用分子生物学方法发现的第一个活性多肽，由37个氨基酸组成，它广泛分布于人体各系统中，以内脏感觉神经系统为主。作为感觉神经传递介质，CGRP对内脏疼痛调节起重要作用。CGRP调节IBS的作用机制可能包括：①CGRP 通过激活NT受体1，调节肠道将疼痛等感觉信息传入中枢，增加内脏的敏感性[14]；②CGRP 还可能作用于辣椒素敏感的感觉神经末梢，加速脊髓后角SP的释放，从而调节胃肠蠕动[15]。

2 脑肠互动障碍与神经内分泌轴

脑肠之间的交流可自下而上(肠道疾病引起CNS症状)，也可自上而下(CNS疾病引起胃肠道症状)。许多CNS疾病是导致IBS的重要原因。其中神经内分泌轴在IBS的发病中起到至关重要的作用，研究较多的主要有HPA轴和下丘脑-垂体-甲状腺轴(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT轴)。

2.1 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴

HPA轴是与应激密切相关的神经通路，在长期应激刺激下，下丘脑可分泌大量肾上腺皮质激素释放激素，促进腺垂体分泌大量促肾上腺皮质激素，最终导致糖皮质激素(glucocorticoid，GC)分泌过多，造成机体损伤。大量研究表明，HAP轴功能异常是导致IBS的重要原因。研究发现，战后许多退役老兵患有多种慢性疾病(尤其是IBS)，可能是由于战争带来的巨大心灵创伤、身体不良状况和长期精神高度紧张，使HPA 系统功能亢进，从而增加了IBS的患病率[16]。在一项以退役老兵群体为研究对象的调查中发现，HPA轴分泌的应激激素水平在IBS患者血浆中明显增高，因此HPA轴功能相关指标可作为IBS等疾病的诊断指标[17]。应激激素GC还可直接促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，增加内脏敏感性，而内脏敏感性增高是IBS等功能性胃肠病的主要病理生理特征。因此，慢性应激源刺激可通过影响HPA轴诱发或加重IBS的症状。这为临床研制减缓HPA轴功能、从而治疗IBS的新药提供了理论依据。

2.2 下丘脑-垂体-甲状腺轴

研究表明，巨大工作压力导致的疲劳和早期不良生活经历及童年阴影与IBS密切相关，而疲劳和早期生活逆境对HPT轴的生理功能具有极大影响，可导致功能性躯体综合征(functional somatic syndromes，FSS)。典型的FSS有IBS、慢性疲劳综合征、慢性疼痛障碍等，以上综合征在一定程度上存在交互重叠和共病现象。上述两种因素导致IBS的具体机制尚未明确，但据此推测IBS可能与HPT轴的生理功能改变有极大关系[18]。疲劳是慢性FSS的核心症状，是IBS患者中报道最频繁、最痛苦的症状之一，也是甲状腺疾病患者最常见的主诉之一[19]。早期生活逆境可调节HPT的功能，与没有童年创伤的孕妇相比，有创伤的孕妇促甲状腺激素(thyrotropic hormone，TSH)更高[20]。早期生活逆境越严重，FSS患者的疲劳症状越明显，此时血浆中TSH浓度越低，而游离的T4浓度越高[21]。以上研究表明HPT轴功能的改变可能是FSS(尤其是IBS)患者早期逆境和功能性症状之间的中介通路，此观点与甲状腺异位性停止的概念具有相似性[22]。Fischer等[23]发现，HPT轴功能改变常常与FSS同时发生，如焦虑症、重度抑郁症均与IBS有交叉重叠和共病现象，两者存在密切关联。

3 脑肠互动障碍与肠道微生物

在大脑和肠道双向互动中，肠道微生物群改变可通过神经、内分泌及免疫系统途径影响大脑功能。如肠道微生物能合成一些促进大脑神经元生长发育及维持其正常功能所需的不饱和脂肪酸，或通过刺激肠神经系统产生某些神经递质来建立其与大脑之间的联系，继而影响大脑发育或改变其功能来调节情绪和行为。大脑功能改变也可通过自主神经系统、神经内分泌系统影响肠道微生物的组成及肠道动力学和分泌功能。这种由肠道微生物群介导的脑肠平衡一旦被打破，将导致一系列精神心理以及胃肠道疾患。研究显示，肠道微生物群改变是IBS和某些CNS疾病(如焦虑、抑郁)的共同病理基础[24]。相比于传统的单纯中医针刺，结合微生物制剂治疗便秘型IBS疗效更好，通过用益生菌改变肠道微生物群可有效缓解IBS的腹泻症状[25]。因此，肠道菌群失调是导致IBS的病因之一，对IBS相关神经系统疾病的发生有重要作用。

4 脑肠互动障碍与免疫调节系统

炎症因子作为调节神经-免疫-内分泌网络的介质，在IBS发病机制中起重要作用。脑肠轴存在于CNS和肠神经系统之间，中枢免疫激活及促炎因子释放可增强IBS的躯体症状。

白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)是主要的促炎因子之一，在感染和组织损伤时产生，主要功能是刺激急性期反应及免疫反应，在慢性炎症和自身免疫中起着重要作用；而IL-10是主要的抗炎因子之一。IBS患者血浆中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)与IL-6的水平以及抗炎因子IL-10的水平均明显升高，且TNFα和IL-6升高与胃肠道症状和焦虑的严重程度之间存在显著相关性[26]。心理应激可导致IBS患者肠道通透性增加，进而导致胃肠粘膜免疫反应激活，引起轻度的胃肠道粘膜炎症和促炎因子(IL-6)及抗炎因子(IL-10)水平的改变，同时伴有焦虑、抑郁及感知应激水平的升高[27]。说明炎症因子也可能是脑肠互动的重要介质。IBS(尤其是IBS-D)患者血清中IL-6明显增高，而IL-10的水平存在争议。有研究发现，IBS患者血清中IL-10升高，其心理应激和肠道通透性增加引起的免疫激活对IBS症状加重与IL-10升高有密切关联[28]。但Schmidt[29]认为小肠细菌过度生长的IBS患者血清中IL-10明显降低，其他炎症因子(如IL-6)则有不同程度的升高。由此可见，促炎因子和抗炎因子失衡与IBS和精神心理障碍密切相关。

5 脑肠互动障碍与精神心理疾病

大量研究表明，IBS患者通常伴有不同程度的精神心理异常现象。多数IBS患者再次受到曾经引起机体产生疼痛的刺激时，疼痛会因焦虑而放大[30]。成年IBS患者多有儿童分离焦虑障碍经历，主要表现为焦虑、躯体化障碍及不安全依恋人格[31]。Kaplan等[32]用度洛西汀治疗IBS和焦虑共病时发现，IBS的症状显著减少的同时，焦虑症也有较大改善。研究发现，IBS患焦虑和抑郁的几率是正常人的3倍[33]。由此可见，IBS与焦虑症状的产生密切相关。

一项研究表明，抑郁症患者的抑郁程度越高，其身体功能和心理状况的改变越严重，同时在生活中自我角色的认可、对美好事物的追求及自我满意度均大幅降低，且IBS发病率显著增加，说明IBS和抑郁症之间有密切联系[34]。Midenfjord等[35]发现，IBS-D和抑郁症患者的粪便菌群分布均发生了显著变化，且特征相似；IBS和抑郁症患者的菌群多样性均降低，且菌群比例和结构改变程度相似。说明IBS患者产生抑郁心理与肠道菌群的分布有极大联系。

焦虑和抑郁是IBS患者常见的共病，它们有相互交织的复杂病理生理变化和临床表现。由于IBS与心理压力增高和上述两种精神心理性共病有密切关系，所以心理治疗对IBS具有重要意义。Windgassen等[36]研究证实，认知行为疗法可显著改善与IBS有关的认知、行为和焦虑等症状。改善肠道菌群分布对IBS引起的精神心理疾病(焦虑与抑郁)也有一定治疗效果。其中，Pinto-Sanchez等[37]研究发现，长双歧杆菌NCC3001能降低IBS患者的抑郁症状，并能提高IBS患者的生活质量，这种改善与大脑活动方式的改变有关。因此，通过减轻心理社会等环境因素的影响，从而缓解脑肠互动障碍、改善IBS的相关症状及精神心理疾病的治疗方法已经慢慢普及，并可大幅提高患者的生活质量。

6 结语

截止目前，人们对IBS的病理生理学机制仍缺乏深入了解，无特异性治疗方法。临床上常规治疗多为经验性对症治疗，长期效果不显著，复发率高。对于IBS患者，多伴有不同程度焦虑、抑郁等不良心理，故抗焦虑、抗抑郁治疗在IBS疾病控制中可发挥重要作用。生物-心理-社会因素和脑肠轴在IBS病因学中起关键作用，心理治疗，如认知行为疗法、催眠疗法、正念疗法和暴露疗法等在IBS的治疗中将会受到更多关注及应用。本文通过对近三年相关研究进行总结，探究IBS与脑肠互动障碍之间的联系，以期为今后IBS的靶向治疗提供线索。