帕瑞昔布钠在围术期中应用的研究进展

2020-12-12李蓓蓓王力甚

巴楚医学 2020年4期

李蓓蓓王力甚

(1. 长江大学医学院，湖北荆州 434020； 2. 荆州市中心医院麻醉科，湖北荆州 434020)

帕瑞昔布钠是首个非肠道脂溶性非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory agents，NSAIDs)，可选择性抑制环氧化酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)合成，影响前列腺素(prostaglandins，PGs)的合成来减少外周和中枢敏化、发挥镇痛作用，并在推荐剂量下使用时不会产生COX-1抑制作用。不同于其他的非选择性COX抑制剂对胃粘膜及血小板正常生理功能的影响，帕瑞昔布钠的使用并不会引起出血时间延长、消化道并发症等不良事件(adverse events，AEs)的发生，其安全性更高，使用范围更广[1]。本文就帕瑞昔布钠在镇痛、不良事件、器官保护、抗焦虑、改善术后寒战及认知功能水平、改善免疫反应及肿瘤预后中的应用进行综述。

1 围术期中的镇痛作用

1.1 超前镇痛作用

当周围炎症或神经损伤发生时，脊髓中COX-2、PGs以及相关蛋白显著升高，增强了脊髓神经的兴奋，导致中枢敏化。超前镇痛最早是由Woolf提出的，指在有害刺激发生前阻断痛觉中枢，防止中枢敏化，提高痛觉阈值[2]。术前给予帕瑞昔布钠可减少传入神经系统的伤害性输入，降低中枢神经系统的兴奋性以及痛觉感受器和外周炎症反应，从而减少术后疼痛和阿片类消耗量。

Bian等[3]对88例全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)患者观察发现，于术前30 min给予40 mg帕瑞昔布钠，患者短期内视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)显著降低，术后疼痛减轻，且不增加AEs的发生率。然而，Peng等[4]对94例原发性单侧全髋关节置换术(total hip arthroplasty，THA)患者超前镇痛观察，于术前30 min随机给予40 mg帕瑞昔布钠或0.9%生理盐水，且所有患者术后均接受标准化静脉自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)，结果发现两组患者术后VAS疼痛评分、患者自控镇痛(patient controlled intravenous analgesia，PCA)累计麻醉消耗量、镇痛药物比例、并发症发生率无明显差异，提示术前30 min单剂量帕瑞昔布并不能有效预防原发性单侧THA术后疼痛。据此推测，帕瑞昔布钠应用于超前阵痛的效果可能与疼痛的类型及治疗时机有关，同时临床实践中其他相关因素也会影响超前镇痛的有效性。目前关于超前镇痛的价值仍存在争议，认为其未能体现出对术后镇痛的优势，因而仍需大样本前瞻性随机对照研究以验证帕瑞昔布钠在超前镇痛中的价值。

1.2 术后镇痛作用

手术造成的急性疼痛可严重影响术后早期活动和恢复，增加肺部血栓发生几率，延缓出院，并增加患者经济负担[5]。早期疼痛将引起内分泌和炎症反应的改变，延缓肌力恢复，延迟早期活动。同时，早期疼痛致敏还可造成长期慢性疼痛，最终导致患者行为改变，加剧记忆缺陷。连续的疼痛刺激伴随严重并发症将延迟术后恢复。临床实践中以阿片类药为主的PCA应用于术后镇痛已久，但其相关的AEs也引起人们的关注。

指南推荐可使用NSAIDs镇痛，减少术后阿片类药物的需求。围术期应用帕瑞昔布钠具有不增加AEs发生的优点，在欧洲被批准用于中重度术后疼痛的短期治疗[6, 7]。Yang等[8]在手术结束前30 min给予患者40 mg帕瑞昔布钠可减少羟考酮的使用，降低术后急性疼痛的持续时间和强度，并阻断术后早期内脏痛及切口痛，最终可使患者在出院前消除术后疼痛。Pipanmekaporn等[9]也发现静脉注射帕瑞昔布钠可显著降低开胸手术的患者肩痛发生率和严重程度，减少术后阿片类药物的需求，促进肩部功能的恢复。此外，帕瑞昔布钠应用于多模式镇痛也取得了良好的效果。作为负荷剂量在手术结束前30 min给予帕瑞昔布钠，可在不影响患者苏醒并提供良好镇痛的情况下减少阿片类药物的使用，降低阿片类药物抑制呼吸或镇静过度的风险[6]。同时，帕瑞昔布钠应用于肝癌终末期患者时，还能改善经导管动脉化疗栓塞术后疼痛[10]；辅助椎管内镇痛及椎管内麻醉子宫切除术后镇痛，促进患者术后恢复[11]。因此，帕瑞昔布钠应用于术后镇痛的效果是值得肯定的。与术后应用PCA的患者相比，帕瑞昔布钠还可缩短导尿管留置时间，促进患者早期活动，减少AEs与住院时间[12]。

1.3 阻断阿片类药物痛觉过敏

在一些动物模型与临床环境中，急性暴露于阿片类药物，如围手术期应用瑞芬太尼或芬太尼，可引起痛觉过敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH)，并在一定程度上导致术后慢性疼痛。Li等[13]通过对大鼠皮下反复注射芬太尼探索COX-2、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)与阿片类药物引起痛觉过敏的关系，结果发现芬太尼诱导机械痛觉过敏，与脊髓COX-2和PGE2的表达升高有关，并呈剂量依赖性，而帕瑞昔布钠可通过抑制COX-2的升高而阻断这种痛觉过敏。黄国喜等[14]通过观察106例行腹腔镜胆囊切除术的患者发现，帕瑞昔布钠组术后心率、平均动脉压均优于对照组，并在减轻机体的刺激反应，改善术后VAS评分的同时不增加患者苏醒、拔管时间及AEs发生率，由此认为帕瑞昔布钠可预防瑞芬太尼麻醉术后痛觉过敏。因此，帕瑞昔布钠可能是预防和治疗术后痛觉过敏的有效手段之一。

2 减少不良事件的发生

手术会造成不可避免的创伤、术后疼痛和围手术期出血。而合理的治疗方案不仅可以提高疗效，还能减少术后不良反应的发生。既往文献报道，非选择性非甾体抗炎药(NSAIDs)抑制COX-1和COX-2的活性，对多器官系统均有副作用，而高选择性COX-2抑制剂可在保持其疗效的同时减少副作用。然而部分NSAIDs因自身不同的副作用而无法广泛应用，如罗非昔布和塞来昔布易导致严重的肾脏事件，并增加肝衰竭的风险[15]。帕瑞昔布钠作为高选择性COX-2，可能是通过调控花生四烯酸(arachidonic acid，AA)/内过氧化物/血栓素A2通路来干扰血小板功能，但仍缺乏临床数据支持。然而，研究指出高选择性COX-2抑制剂不会显著增加术中、术后出血或失血的风险，对血小板功能也没有显著影响[16]。

Essex等[1]对676名使用帕瑞昔布镇痛的患者分析发现，术后镇痛时间超过3天，但患者均无血栓或栓塞性心血管事件报告，也未发现胃肠道穿孔、溃疡、出血或阻塞等相关报告。Schug等[17]对28个临床试验回顾分析，发现与安慰剂相比，帕瑞昔布钠组有较低的胃肠道毒性；在肾功能损害这一类事件中，少尿是最常见的也是唯一与安慰剂有差异的事件，而无尿、肾功能衰竭或肾前性肾功能衰竭事件无明显差异；同样，尽管两组低血压事件存在显著差异，但帕瑞昔布钠组中，大多数低血压事件被归类为轻度或中度；此外，两组在心血管血栓栓塞事件及各种过敏反应方面无明显差异。总的来说，帕瑞昔布钠AEs的发生率较低，与安慰剂组相近，推测可能与外科操作和麻醉有关。

值得注意的是，尽管围手术期使用帕瑞昔布钠不会显著增加心血管AEs的风险，但对于心血管血栓栓塞事件高危患者、缺血性心脏病、脑血管疾病、周围血管疾病、充血性心力衰竭、磺胺类药物过敏史、冠状动脉搭桥手术患者仍应慎用。

3 器官保护功能

COX-2在炎症反应中起重要作用，抑制COX-2的产生可减轻局部或全身炎症反应，包括趋化因子和促炎细胞因子的产生。Meng等[18]在机械通气引起的肺损伤(ventilation induced lung injury，VILI)大鼠模型研究中发现，帕瑞昔布钠的应用可使氧合指数明显升高，肺组织湿重与干重之比、支气管肺泡灌洗液中炎症细胞数明显减少，肿瘤坏死因子-α( tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、PGE2表达水平明显降低，肺组织中髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)活性被抑制，丙二醛水平、Bax及COX-2蛋白水平明显降低，Bcl-2蛋白水平明显升高，提示帕瑞昔布钠的应用可减少肺组织病理改变和细胞凋亡。研究显示，在VILI模型中帕瑞昔布可通过改善气体交换和上皮通透性，减少水肿以及局部与全身炎症，改善肺损伤和细胞凋亡，提高存活率。同时帕瑞昔布钠对心脏、肾脏等各器官组织也具有保护作用[19]。然而，在围术期中应用帕瑞昔布钠对各器官产生保护作用的半数有效浓度尚无定论，仍需要大样本研究进一步探索。

4 抗焦虑

焦虑敏感性(anxiety sensitivity，AS)是指害怕焦虑相关感觉的特质倾向。临床经验认为，焦虑敏感性不仅与疼痛体验有关，还易使患者对疼痛刺激产生更多负面感觉，从而倾向于更高强度的疼痛。早期认为非全麻焦虑患者可能受益于镇静剂和镇痛药，但其潜在的严重并发症，如失忆和血流动力学不稳定等限制了其常规使用。Wang等[20]通过对雄性ICR小鼠连续21天腹腔注射生理盐水或帕瑞昔布钠发现，帕瑞昔布钠组小鼠在迷宫测试中有抗焦虑表现，在新目标识别和Y迷宫测试中表现出记忆增强，并证明上述效应可能与帕瑞昔布钠上调海马和杏仁核内的突触素表达水平有关。Sarridou等[21]通过对患者术前术后进行VAS评分以及状态-特质焦虑问卷(status-trait anxiety questionnaire，STAI)调查发现，预先静脉注射帕瑞昔布钠对中枢COX-2的抑制作用可改善患者术中和术后焦虑水平，促进患者术后恢复。然而，术前与患者的沟通交流可能对实验结果存在一定的干扰，因此，仍需要进一步的研究来阐明焦虑与疼痛之间的复杂关系及其作用机制。

5 改善术后寒战

寒战作为一种生理反应可增加代谢率，维持正常体温，保证生理功能的延续。然而，病理性寒战易引起严重的不良反应，如增加耗氧量和加重心肺功能、颅内、眼内压以及心肌缺血的风险，引起患者严重的疼痛和不适，对患者的生理、心理产生不良影响，甚至影响手术预后。既往研究提示，COX-2/PGE2通路可能参与寒战的调节[22]。由此推测，帕瑞昔布钠也可能会影响围手术期的体温与寒战调节。Zhu等[23]通过荟萃分析发现，与安慰剂相比，帕瑞昔布钠可显著降低术后寒战发生率，表明帕瑞昔布钠可能是预防术后寒战的有效策略。临床中烧伤患者更易发生寒战，但目前在烧伤患者中预防性应用帕瑞昔布钠预防寒战的研究仍较少，值得进一步深入探讨。

6 术后认知功能障碍

术后认知功能障碍(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是老年患者术后常见的并发症，可导致住院时间延长、医疗费用增加、死亡率升高。其中谵妄较为常见，据报道，术后谵妄的发生率从低危患者的3.8%到高危患者的56%不等，其病因复杂多样，可能与疼痛和炎性因子产生有关[24]。术后疼痛越重，阿片类药物使用越多，术后谵妄发生率越高。近年来，神经炎症和术后疼痛与POCD相关的报道越来越多，而帕瑞昔布钠的抗炎、镇痛作用可能会有效阻止POCD的发生。研究表明，COX-2抑制剂有望成为治疗神经炎症和由外科创伤引起认知功能下降的候选药物[25]。Zhu等[26]对134例经全膝关节置换术的老年患者于全麻诱导后和术后12 h分别给予帕瑞昔布钠和生理盐水处理，尽管两组术后血浆促炎细胞因子(IL-1β、IL-6和TNF-α)水平均显著升高，但前者升高程度明显低于对照组，术后疼痛评分也明显降低，证实帕瑞昔布钠可降低老年患者术后1周内POCD的发生，这与Huang等[27]对904例患者的分析结果一致。因此，探索帕瑞昔布钠的相关作用机制，有望为临床早期预测、诊断和治疗术后谵妄提供新思路。

7 改善免疫反应及肿瘤预后

围手术期除了存在显著的应激反应，如手术创伤和疼痛外，麻醉药对免疫系统的影响也不可低估。Wang等[6]研究发现，肝切除术结束时患者NK细胞均下降，与帕瑞昔布钠联合芬太尼组相比，仅接受芬太尼组的患者NK细胞明显减少；同时，帕瑞昔布钠联合芬太尼组CD3+细胞在术后24 h已经接近术前，而仅接受芬太尼组在术后24 h明显低于术前，且72 h仍未恢复至术前。以上结果表明，联合应用帕瑞昔布钠可以保护T淋巴细胞亚群和NK细胞的免疫功能，为预防术后肿瘤复发和改善预后提供了可能。李云丽等[28]发现，40例乳腺癌改良根治术患者分别在全麻诱导时、术后第1天和第2天静脉给予患者40 mg帕瑞昔布钠，结果显示术后第1天帕瑞昔布钠组的淋巴细胞比值明显低于空白对照组，表明帕瑞昔布钠可通过调节NLR来抑制炎症反应，提高乳腺癌患者的免疫功能，改善预后。因此，对于肿瘤患者，帕瑞昔布钠不仅可改善癌性疼痛，还可能具有潜在的抗肿瘤作用，如恶性胶质细胞、胰腺癌等，为抗肿瘤治疗提供新的思路[29, 30]。