疫情间的实践课程虚拟仿真线上教学探索

周 莹，蔡燕飞，巩 凯，史劲松

（江南大学药学院，江苏无锡 214122）

0 引言

突如其来的新冠肺炎疫情打乱了所有人的生活节奏，包括高校的正常开学和课堂教学。根据《教育部应对新型冠状病毒感染肺炎疫情工作领导小组办公室关于在疫情防控期间做好普通高校在线教学组织与管理工作的指导意见》等有关精神与要求，众多高校纷纷开展组织在线教学活动。相对于理论课而言，实践、实验类课程的线上教育资源较少，也不宜采用直播的方式授课。而实践环节是工程专业的根本，在本科教学体系中有着十分重要的地位，它是提高学生实践能力、动手能力和人才培养质量的重要途径，也是工程认证明确要求必须进行完善的教学体系［1-4］。如何有效开展线上实践教学活动成为完成本次疫情中教学工作所要攻克的难关之一。由于制药行业的特殊性，学生很难真正进入符合药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practices，GMP）的生产车间核心部门学习［5］，2014 年，制药工程专业在大四的课程中增设了制药工艺综合实验环节，以药物的小试制备和质量评价为主线，开设相应的综合实验课程；同时以该实践环节相关内容为蓝本，逐步建设可在线开放的制药虚拟仿真系统［6-9］。本文将以该系统中的代表性组成部分“重组人干扰素α2b 注射液生产线虚拟仿真教学”为例，探讨将线上教学作为实践教学手段组成部分的必要性、可行性。以及实施应用效果，为教育工作者在疫情下做出应急预案提供参考。

1 构建生物制药仿真实践教学平台的必要性

重组蛋白药物是以基因工程和细胞工程等技术生产的、源自生物体内的蛋白药物，已成为现代生物技术生产的最为重要的药品之一，人胰岛素、人生长激素、人促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、α干扰素和β干扰素等品种已取得良好的应用效果，并产生了巨大的社会效益［10-11］。生物技术制药产业的发展也迫切需要具有生物制药技术理论又对生物制药实践过程了解的专业人才。我国众多高校在开展生物制药教学时，常常为缺乏实践生产线而困扰。主要原因在于：

（1）生物制药生产线投入大，下游设备昂贵，需要专门技术人员参与，例如注射用冻干粉针剂的制备实验中，需要大型的冷冻干燥机才能完成，一般高校很难真正搭建出满足规范的生产线或中试生产线用于本科教学。

（2）随着药品GMP法规的严格实施，很多制药企业由于受到GMP车间净化洁净度的要求限制，不可能组织大规模的学生进入制药企业生产基地参观学习。但是GMP的管理、组织实施是制药工程专业学生必须掌握的基本知识，不能仅仅局限于理论教学，还需要提供充足的实践认知和操作学习。

（3）生物技术药品生产过程长，实验步骤多，实验资金投入大，很多高校制药工程专业很难支撑中试生产线的实际运行成本。

（4）随着我国在生物药品生产领域向国际标准接轨，一些蛋白原料药生产模式发生了较大程度变化，其中以中国仓鼠卵巢细胞高密度培养生产技术成为主流，要求教学实践内容适应行业的变化，而这种变化需要从整个生产体系重新架构。如果能够通过虚拟仿真技术，可以快速进行工艺及设备的调整，以适应生产模式的变化［12-15］。

除此之外，该平台采用互联网线上教育模式，为诸如此次疫情等突发公共事件下的本科教学活动提供了有利而迅速地支持。

2 生物制药虚拟仿真系统及其模块构成

生物制药虚拟仿真系统基于“能实不虚、虚实结合”的原则，以药学院小试教学实验为基础、以科研项目及企业GMP 生产车间为蓝本，依托3D 仿真、多媒体和数据库技术，将药厂布局、实验设备真实呈现，将难以观察到的设备内部结构可视化，将高成本、高危环境的实训项目常规化，通过与现有的教学实验相结合，起到相互补充、相互促进的效果。

该系统以重组人干扰素α2b 的注射液生产为主线，包括菌种活化、扩种、发酵、蛋白纯化、灌装、冷冻干燥、压盖、质检等工序（见图1），涵盖工程设计、设备仿真、工艺仿真、生产操作仿真、验证仿真和在线考试等模块（见图2）。

图1 生物制药虚拟仿真系统架构

图2 生物制药虚拟仿真系统主界面

2.1 工程设计模块

包含药厂工艺、混成自动电压控制及消防、给排水等系统主辅专业相关图纸，以便学生学习工程图纸设计规范等知识点。提供工艺流程框图、相关设计文档电子书，作为学生对于药厂工艺设计流程的借鉴并加深其理解［见图3（a）］。

2.2 设备仿真模块

使用计算流体动力学、刚体动力学技术对于关键的工艺设备进行液体流动和颗粒流动（包括多相）模拟与展示，最大程度展示设备的工作原理，提供对新版GMP洁净度等系列规范要求的解读，为教学提供可视化的深度解析。对于设备进行三维建模，可进行在线旋转、浏览等操作；提供设备的内部结构剖视图和装配图；提供设备日常运行注意事项等文字性辅助属性描述［见图3（b）］。

2.3 工艺仿真模块

基于操作逻辑与底层数据库实时通信技术，实现二维和三维工艺操作同步。在三维场景执行工艺设备操作的同时，二维工艺流程中设备阀门的状态参数同步变化。反之，在二维流程中进行操作时，可实时显示在三维场景中的动作与参数反馈。提供基于工艺设计流程的仿集散控制系统（Distributed Control System，DCS）系统控制界面，可模拟所有的工段操作、变量监控和仪表显示等［见图3（c）］。

2.4 生产操作仿真模块

按岗位角色（车间主任、工段长、设备操作工）进行任务分配，实现具体工艺操作的多人协同，可由教师在服务端统一分配组员完成同一工艺或同一工艺不同工段的多人协作。将最新GMP 标准融入生产仿真的各个场景，充分体现药品生产安全性和可溯源性［见图3（d）］。

图3 生物制药虚拟仿真系统各模块界面

2.5 工艺验证模块

采用计算机模拟检测空调系统出风口风速、压力、温湿度等参数，学生须根据生产对洁净度的要求，合理设置空调系统各参数，并完成工艺验证，编制验证报告并存档。

2.6 在线考核模块

以生产操作仿真模块中的故障模拟与排除为基础，结合考试系统的自动评分机制和题库，可随机形成包括理论和实践操作的考卷，检查学生实验与实践教学的效果。预设了数种生产和工艺操作过程中常见故障，让学生进行排除，并根据执行的逻辑操作进行自动考核评分。建立了与生产安全、工艺知识点、工艺操作相关的理论题库，在服务端可选择自动生成考卷，组织一次或多次考试，并对答卷自动评分和成绩打印。

3 生物制药虚拟仿真系统在实践教学中的应用

3.1 提供学生在线实践和操作训练

以生产流程为主线，进行岗位场景的切换，涉及安全生产的各个工序环节，充分体现各种类型药品生产过程中的生产质量管理体系和新版GMP 标准中对于人流、物流和工器具流的规范要求。三维沉浸式立体交互模式可进一步方便学生，对提高整个药品生产全过程的认知学习。

3.2 展示生物制药相关设备结构和运行原理

通过对生物制药主要设备，如发酵罐、连续流离心机、复性罐、超滤设备、层析设备、制水设备、冻干机、灌装机以及多种净化设备进行三维展示，通过装置结构、功能部件的多角度、运行状态展示，解析设备运行原理，满足学生深入认知设备原理及设备结构的要求。

3.3 展示复杂工艺过程的控制，培养学生对工程问题的处理能力

通过在生物制药生产线中各选择数种典型的工艺模组单元进行操作仿真实训，采用二维DCS 系统和三维设备工艺操作相结合的方式，标准作业程序（Standard Operating Procedure，SOP）重点体现复杂工艺设备的多人协同操作、安全规范的操作以及常见故障的模拟设置与排除。实现工艺操作工段的任意选择执行和断点记忆，在保持分课时教学连续性的同时，避免了重复，提升了教学效果。通过对工艺操作的全过程自动演示和讲解，依托视频接入和交互效果的动态加载技术，加深学生对于工艺操作的认识和理解。

3.4 用于制药工程设计教学，培养学生的工程设计能力

通过展现生物制药生产线工程设计中的相关设计规范、设计文档、工艺流程、辅助专业设计等资料，尽可能从基础设计理论、三维工程设计等多个角度帮助学生理解制药工程设计的概念，建立初步的工程设计认知能力。

3.5 对学生实践能力进行考核

学生需经过在线考核方可获得该门课程的总评成绩。利用大数据思想，教师可通过分析学生的学习过程、操作习惯、易错问题等，指导学生进行更深入的实践技能学习，并通过持续改进构建，更有效、更适合的教学模式，不断提升学生的实践能力。

4 生物制药虚拟仿真系统的实施效果

4.1 教学内容形象、生动、直观

生物制药虚拟仿真系统将药厂布局、实验设备逼真呈现，将难以观察的设备内部结构可视化，对复杂零部件任意位置、任意角度进行剖切，学生可以进入虚拟厂区进行观察和操作，系统中还设计了故障模拟环节，学生需要排除故障后，才可以进入到下一阶段的操作。

4.2 教学过程安全

生物制药系统关系到很多危险系数较高或大型的精密实验设备，如高压灭菌容器、蒸汽发生器、大型生物发酵罐、冻干设备、离心设备等，学生操作实验设备的机会较少，初次使用的危险性也较高。利用该系统对这些设备开展虚拟仿真教学，可提高安全系数，扩展学生可操作的内容范围，如从发酵罐的灭菌、投料、接种、温度、压力、搅拌速度等反应参数的设定，到取样、检测等都能通过计算模拟进行，并能看到各个条件下的设备运行状态，并计算得出产量、能耗等数据。

4.3 教学成本低

生物制药相关的GMP 车间以及大型设备价格都非常昂贵，并且每批次生产周期长达数周，实验成本大。该类实验通过虚实结合，采用教学小试实验结合计算机模拟中试生产，可以大大节约成本，即便学生“操作”失误，也可以重复进行，不必担心实验消耗浪费的问题。

4.4 解决工厂实习难的困局

制药企业大都危险性高，环境、卫生和安全要求严格，生产过程也日趋集成化、自动化、连续化，学生动手实践的机会越来越少。通过生物制药虚拟仿真系统，可以帮助学生更好地理解相关工艺原理、操作环境、过程与控制系统、故障处理、三废处理、生产安全等，增强学生的动手能力、实践能力和工程意识。

4.5 提升学生工程能力

生物制药虚拟仿真系统通过给出重组人干扰素α2b注射液的生产实例，将复杂工程问题形象化，锻炼学生对具体工程问题的分析能力，以及探索并解决方案的能力，最终实现基于数学模型的过程预测和控制，完成特定产品生产工艺的多目标优化。

通过在线学习的方式，平台及时收集学生访问、实验过程中的各类数据，利用大数据分析促进平台的优化升级，亦可反馈给授课教师对学生进行个性远程指导，提高学生的整体水平。

5 结语

生物制药虚拟仿真系统内容以重组人干扰素α2b的“菌种活化-扩种-发酵罐逐级发酵放大-蛋白纯化-冻干制剂-质量评价”为主线，以实验教学小试实验为基础，借助现代计算机虚拟仿真手段，模拟企业中试放大生产线，将实验与虚拟相互补充。通过工程设计、设备仿真、工艺仿真、生产操作仿真、工艺验证、在线考核等模块，形成系统化知识体系，并以实景操作、故障排除、在线考核、师生互动等新颖的线上教学模式提高教学效果，为疫情期间的本科教学活动丰富优质的教学内容，提升学生解决复杂工程问题的能力，保障制药行业的优质人才资源。