颅内钆沉积与活动及认知功能损害的相关性研究

黄婷婷，崔红升（通讯作者），李丽娜，杨艳丹

（齐齐哈尔医学院附属第三医院磁共振科 黑龙江 齐齐哈尔 161000）

含钆对比剂是一类磁共振成像，因可以缩短T1WI 弛豫时间使病灶形态及信号特点凸显而被广泛用于临床疾病的诊断及鉴别诊断。以往钆对比剂被认为对人体是十分安全的，但2015 年，McDonald[1]及Kanda[2]等通过尸检证实钆对比剂的使用会造成脑内重要神经核团的钆沉积。钆属于重金属，游离钆具金属毒性，而齿状核和苍白球等神经核团是脑内重要的神经纤维联络点，与活动及认知功能关系密切。那么这些区域钆对比剂的沉积，是否会对人的日常活动及认知功能造成影响？基于这一问题，笔者进行了此项研究。

1 材料与方法

1.1 一般资料

实验组（A 组）：收集2018 年2 月—2019 年12 月间于齐齐哈尔医学院附属第三医院行颅脑MRI 平扫检查且既往有4 次以上MRI 增强检查经历患者。病例纳入标准：（1）患者年龄18 ～60 岁，符合磁共振适应症；（2）颅脑MRI 平扫检查无异常；（3）患者四肢无局部外伤、疾病史。 病例排除标准：（1）既往有可能引起TIWI 高信号疾病或病史，如放疗、重金属中毒、多发性硬化、血色病、朗格汉斯细胞增生症等；（2）颅脑MRI 平扫图像存在伪影；（3）患者原发疾病对患者活动及情绪具有严重影响；（4）文盲

对照组（B 组）：患者年龄、性别组成与实验组相似。无磁共振增强经历。纳入及排除标准同实验组。

本研究中所有入选患者自愿参与本次研究并签署知情同意书，本研究已经获取齐齐哈尔医学院附属第三医院伦理学委员会审核批准。

1.2 研究方法

1.2.1 颅脑平扫 所有患者均采用Philip 1.5T 超导MR 仪进行扫描。扫描范围包括全脑。T1WI 扫描参数如下：TR 400 ～635ms，TE 8 ～16ms，FOV 256×256，扫描层数24 层，层厚6mm，层间距1mm。

1.2.2 图像处理 所有T1WI 图像传送至PACS，由一位中枢组放射科医师在对患者病史不知情的状态下分别选取两侧苍白球、两侧齿状核、右侧额叶白质最大层面作为感兴趣区（ROI），测得这些区域的平均信号强度。以额叶白质的信号强度为基数，计算各个核团的信号强度比。计算公式为X 核团信号强度比=X 核团平均信号强度/额叶白质信号强度[3]。

1.2.3 日常活动及认知功能评价 由一位中枢组放射科医师采用日常生活活动能力（ADL）量表及简明精神状态检查（MMSE）量表分别对患者日常生活活动能力及认知功能进行评估。

ADL 量表：该量表对日常生活中的10 项活动能力进行评估。每项分为4 个等级进行评分，即独立、部分依赖、需极大帮助、完全依赖。最高获得10 分或15 分，最低0 分。总分100 分为独立，小于20 分为完全依赖。

MMSE 量表：该量表从定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力及语言能力等5 方面对患者认知能力进行评价。该量表共30个评定项目，答对一项一分。最高分30分，27 ～30 分为正常，小于27 分为认知功能障碍。

1.3 统计学分析

使用SPSS16.0 软件，所有检验以P＜0.05 为有统计学差异。若A、B 两组数据呈正态分布，用完全随机t检验对比分析A 组与B 组苍白球及齿状核T1WI 信号强度比、ADL 量表评分及MMSE 量表评分差异，否则选择符号秩和检验。对双变量正态分布数据，采用Pearson 相关，对非双变量正态分布数据，采用Spearman 相关，分析A 组患者ADL 量表评分及MMSE 量表评分与苍白球、小脑齿状核T1 信号信号强度比的相关性。

2 结果

本研究实验组纳入患者共48 例。其中男28 例，女20例，年龄30 ～60 岁，平均52.52 岁，接受磁共振增强次数4 ～6 次。A 组苍白球及齿状核信号强度比均低于B 组，且差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1，图1。A、B两组ADL量表评分及MMSE量表评分差异无统计学意义（表2）。A 组苍白球及齿状核T1WI 信号强度比与ADL 量表评分及MMSE 量表评分无相关性（表3）。

表1 A、B 两组苍白球及齿状核信号强度比差异

表2 A、B 两组ADL 量表评分及MMSE 量表评分差异

表3 A 组ADL 量表及MMSE 量表评分与苍白球及齿状核信号强度比相关性

3 讨论

磁共振钆对比剂在临床疾病的诊断及鉴别诊断中起着举足轻重的作用，在临床中应用愈加广泛、频繁。然而越来越多的研究证实了多次应用钆对比剂会导致颅内重要灰质核团的钆沉积，如苍白球及小脑齿状核等。这使得很多学者开始关注磁共振增强后颅内钆沉积现象的潜在风险。2017 年12 月19 日，美国食品药品管理局（FDA）还对所有含钆对比剂（GBCA）发布了警告和相关安全性措施[4]。那么，为什么颅内钆沉积让相关部门及广大学者感到如此不安。

我们知道游离的钆元素因可能结合人体内重要生物大分子，使其失去正常功能而对人体产生伤害。因此，临床所用钆对比剂并非游离的钆离子而是钆离子与螯合剂形成的稳定螯合物，这种螯合物不易解离，对人体无害[5]。但是目前对于颅内沉积钆的性质尚处于研究阶段。而齿状核和苍白球等神经核团是脑内重要的神经纤维联络点，与活动及认知功能关系密切[6-7]。苍白球内侧部在解剖学上的位置与皮质-基底节－丘脑皮层环路相关，而其中协调、边缘环路又与认知、情感、行为调节密切相关。齿状核接受脊髓小脑束经小脑下脚传入传递肌肉的长度和张力本体感觉信息，接受运动前和辅助皮质运动区的下行纤维传入完成随意运动的计划和启动。腹侧齿状体是包括小脑后区在内的神经网络的一部分，小脑后区与前额皮质和前额皮质前区与更高的认知功能相关[6]。那么这些区域钆对比剂的沉积，是否会对人的日常活动及认知功能造成影响？

本研究结果显示颅内钆沉积与患者日常活动及认知功能无相关性。颅内钆沉积的机制尚不明确。Robert 等对颅内沉积钆的性质进行研究，结果显示更可能是一种水溶性形式的钆导致颅内重要灰质核团T1WI 信号增高[8]。我们知道对人体有毒的是游离的钆元素，它可以取代生物体内很多肽链和生物酶上的钙离子，从而抑制它们的功能。而水溶性形式的钆不与蛋白质或受体结合，因而不具有毒性。此外，钆主要通过血脑屏障沉积在组织间隙内，对脑实质细胞结构未造成损害，因而未对相应核团功能造成影响。

本研究显示多次注射钆对比剂会导致苍白球及小脑齿状核钆对比剂的沉积。颅内钆沉积与活动及认知功能损害无相关性。但是目前对颅内钆沉积的认识尚不全面，尚不能完全排除其潜在风险，因此如何预防其沉积仍然值得广大学者研究。