年龄相关性听力损失与痴呆的关系研究进展

原皞 张华

听力损失和痴呆在老年人群中非常普遍。英国71～80岁的老人中听力损失的比例男性为42%，女性为39%，在80岁之后这一比例急剧上升[1]。65岁以上人群的痴呆症患病率约为6.5%。随着年龄的增长，患病率急剧上升，85～90岁的患病率是17%，而90岁以上的患病率是30%[1]。

目前，全球约有5000万老年痴呆症患者，到2050年这一数字可能增加至少3倍(达到1.52亿)[2]。与此同时，超过5%的世界人口(4.66亿)患有听力损失，其中约三分之一的人口是65岁以上。预计到2050年，这一数字将超过9亿[3]。这两种情况都会产生巨大的经济影响。世界卫生组织估计，未得到干预的听力损失造成全球每年损失7500亿美元[3]。痴呆症的年损失约1万亿美元，预计到2030年将增加一倍[2]。

由于这两种情况都与年龄有关，并且在老年人群中发病率很高，因此听力损失和痴呆往往同时存在。例如，Nirmalasari等[4]发现就诊三级医院老年患者中60%相对好耳有轻度到极重度的听力损失。

最早报道听力损失和痴呆之间关系的文献发现，痴呆患者的听力损失是对照组的两倍(优势比为2.0，95%置信区间为1.2～3.4)[5]。此后，大型纵向研究、系统综述和meta分析等论文都报道了类似发现[1，6～10]。与此同时，研究发现听力损失和痴呆存在程度依赖关系，轻度听力损失发生痴呆的危险比=1.89(95%置信区间为1.00～3.58，中度听力损失发生痴呆的危险比=3.00(95%置信区间为1.43～6.30)；重度听力损失发生痴呆的危险比=4.94(95%置信区间为1.09～22.40)，即听力损失越严重，痴呆程度越大[1]。右耳听力损失更有可能导致认知障碍[11]。

横向研究没有解释听力损失和痴呆之间的相关性、随时间的进展情况，以及其背后机制。因此，人们对这些问题的纵向研究越来越感兴趣。有证据表明，听力损失与痴呆是线性相关，而且基础听力损害越严重，越可能导致痴呆发生[1]。美国老年研究所发文称，轻度、中度和重度听力损失发生痴呆的风险分别是基础人群的2倍、3倍和5倍。听力每下降10 dB，患阿尔茨海默病的风险就增加1.2倍[1]。

Lee等[12]在社区进行的一项研究表明，65岁以上的老年人中有22%的人患听力损失。预计新加坡65岁以上老人的比例将从2015年人口的八分之一增加到2030年的四分之一，听力损失问题将变得更加严重[12]。同样，据老年痴呆症协会(alzheimer's disease association)最新统计数据预测，到2020年新加坡老年痴呆症患者将呈指数增长，从5.3万名增至18.7万名，到2050年将增至3倍以上[12]。其他亚洲国家也有类似的情况，因此有必要研究听力损失与痴呆之间的关系及其预防措施[13]。

1 听力损失是否会引起痴呆

听力损失和痴呆之间联系的机制尚不清楚，但可能的机制已经提出[14]，具体如下。

1.1 听力损失会增加认知负担

听力损失患者在处理语音方面需付出努力，因为减少或扭曲的感觉输入需要大脑更努力地工作以理解其意义。过度的认知负担会导致大脑结构变化和进一步神经退化，但这仅是假设，尚无确切的直接证据。

1.2 听力损失会改变大脑结构和功能

美国老年研究所报告，听力损伤与全脑萎缩加速和右颞叶局部体积减少有关。慢性听力损失导致中枢听觉通路的激活减少，听力-边缘通路功能障碍，额叶传入神经萎缩。听力损失还与海马萎缩有关。

1.3 听力损失可引起大脑微血管损伤

这一假说认为听力损失和认知能力下降产生于同一原因，而不是互为原因。两者最常见的危险因素是心血管疾患，因此加强血管性危险因素的预防和管理有可能降低听力损失痴呆的发病风险。有人提出APOEε4等位基因可增加患病风险，但尚无证据。听力损失和痴呆之间的特定分子联系仍不清楚。

1.4 听力损失会造成患者与社会脱节

由于听力障碍患者很难从背景噪音中过滤出谈话内容，因此其社会交往效果常不令人满意，多回避社交场合，导致社交和认知刺激减少，更加孤立，甚至抑郁。老年人听力损失与社交孤立明显相关 (OR=3.5，95%置信区间1.9～6.4)。听力损失的老年人不再使用社交技能或不及时了解社交事件，使得听觉信号处理退化，导致痴呆。

1.5 认知障碍的过度诊断

痴呆的认知测试内容包含感觉障碍。如果一个人听不清别人问他的问题，回答正确的可能性就会明显降低。当痴呆患者在嘈杂的环境中（如医院）进行评估，就很容易忽略听力损失情况。因此，很可能将认知正常的听力障碍者误诊为痴呆者，治疗效果不好。

1.6 听力损失是痴呆的前驱症状(先兆)

中枢听觉处理是指大脑对耳蜗接收的声音做出判断的能力，因此很容易受到神经退化的影响。在阿尔茨海默病的早期和轻度认知障碍患者中，中枢听觉处理可能受到影响，即纯音测试正常，但言语感知受损。这种由大脑疾病引起的症状可以表现为痴呆，也可当作听力损失。

以上每种假设的机制都可信，因此，如何检验每种机制的作用程度是对未来研究的巨大挑战。

2 年龄相关性听力损失和痴呆的脑电图联系

Berger在1929年首次发现痴呆患者脑电图异常后，脑电图开始作为诊断痴呆的一个重要辅助工具。脑电图包括α波（8～13 Hz）、β波(12～30 Hz)、θ波（4～7 Hz）和δ波(2～4 Hz)，其中α节律与脑功能状态及发育水平有关，β节律与感觉系统、运动系统、注意力和认知具有较强的功能相关性[15]。痴呆患者脑电图特征性表现为基本节律减慢，脑电信号复杂性降低和脑电同步性下降[16]，具体表现为低频率θ波、δ波活动增加，高频率α波、β波活动减少。定量脑电图功率谱分析显示，轻度痴呆患者表现为β功率下降，θ功率增加；重度痴呆患者表现为α功率下降，δ功率增加。痴呆患者高α频带和β频带脑电同步似然指数显著下降。

Caitli等[17]对年龄相关性听力损失的大脑-行为研究显示，即使是轻微程度的听力损失也会改变大脑皮层区域之间的功能交流，而这些区域对语言功能起辅助作用。衰老可使额叶和运动皮层的激活增加，有助于弥补老年人的认知缺陷。听力受损的老年人认知储备减少，影响高阶语言处理以及其他复杂的处理和任务[18]，即较低的认知储备是与较高的功能连通的，包括处理噪声下言语感知[19]。抗噪能力强的聆听者表现出在安静环境和噪声环境下α相位一致，α去同步化反应被抑制，神经系统资源分配更灵活[17]。前额叶和听觉皮层之间自上而下的β连接随听力阈值变差而增强，而语言大脑区域通过增加自上而下的信息预测来弥补听觉输入不足，这表明低频脑波中自上而下的信号非常重要，有助于弥补听觉相关的衰退，促进噪声下言语信息的有效处理[17]。

年龄相关性听力损失的噪声下言语分辨高的表现是脑电图β波增多，而痴呆者脑电图β波减少，推测年龄相关性听力损失患者如不能有效提高噪声下的言语分辨率，有引起痴呆的可能。

3 年龄相关性听力损失和痴呆的磁共振联系

年龄相关性听力损失不仅外周听觉系统的耳蜗结构功能改变，而且脑干中枢听觉传导通路神经元也发生了改变。较高级的听觉处理可能会受到痴呆相关病理的影响，如神经退行性变、β和tau蛋白沉积和微血管改变。痴呆患者的组织病理学研究表明，听觉系统会出现神经退行性变、大脑听觉区域（特别是内侧膝状体和下丘）淀粉样蛋白和tau沉积，这些结构是耳蜗和听觉皮层之间的重要中继站[13]。

静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)研究表明痴呆患者最先累及颞叶，尤其是海马区和内嗅区，其组织结构萎缩程度远超过正常衰老萎缩[20]。因此，颞叶活跃程度降低可作为大脑边缘系统机能障碍的特异性指标。而年龄相关性听力损失的整个大脑体积和右侧颞叶的局部体积都在加速下降，颞上回听觉处理区域的皮层体积减少，中枢听觉通路的白质束完整性下降。年龄相关性听力损失的横断面神经影像学研究表明，听力损失与灰质和白质的改变有关，尤其是初级听觉皮层[21]，而中枢听觉白质的变化与听力完整性有关[22]。Lin等[21]一项纵向神经影像学研究显示，与听力正常的老年人相比，听力受损的老年人(56～86岁)脑萎缩的速度更快，表现出大脑语言区活动较少。听力受损患者的右侧颞上、中、下回萎缩[21]，而这些区域参与临床前和早期阿尔茨海默病，对口语处理、语义记忆和感觉整合非常重要。此外，陈贤明等[23]针对7例年龄相关性听力损失患者听皮层的氢质子磁共振波谱研究提示N-乙酸门冬氨酸/胆碱（NAA/Cho）、胆碱/肌酸（Cho/Cr）可以早期反映神经细胞代谢损伤变化，是否可预知痴呆的可能性有待验证。现阶段fMRI对年龄相关性听力损失、痴呆的研究多局限于局部脑区，对其全脑功能网络的研究值得深入探讨。

4 精神状态参与年龄相关性听力损失和痴呆

耳聋是一种“连接体疾病”，影响整个大脑功能，如认知、情绪处理，远远超出听觉系统[24]。与年龄相关的听力损失不仅与痴呆有关，还与其他疾病如抑郁症和跌倒有关[25]。痴呆和听力损失都是谵妄的独立危险因素，并且相互作用，特别是在嘈杂的环境中。听力损失增加了各种精神病症状的可能性，痴呆者出现幻觉比感觉障碍者更常见。听力损失和痴呆都可能导致社交退缩、参与活动障碍。感觉障碍者社会参与度较低、活动时间少，可能产生情绪低落和抑郁，缺乏社会参与和痴呆的行为症状存在联系[26]。听力损失者如不接受治疗可能会加重痴呆的一系列行为和心理症状，包括抑郁、躁动和攻击行为。痴呆早期患者出现抑郁症状的主要原因可能与边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路的连接减退有关，此环路是管理情绪的重要部分。

5 听觉干预是否能延缓痴呆

患有痴呆症者通常不易被发现听力损失，因为听不懂他人讲话可源于痴呆，而不是因为听不到、听不懂别人说什么，因此评估痴呆者听力损失的程度很困难。如果发现痴呆患者有听力损失，并准确评估其听力损失程度，就面临调试助听器，并坚持使用助听器的问题。如果助听器不合适，没有设置正确的音量，或者电池没电，则很容易弃用。建议每年对诊断为痴呆症患者筛查听力。

尽管评估痴呆患者听力损失的程度很困难，但治疗痴呆患者的听力损失有助于改善沟通，提高生活质量，减少痴呆症的行为症状。听力损失是痴呆的重要潜在、可改变的危险因素，人群归因风险(population atlributable fractions，PAF)为9.1%(相对风险=1.9，95%置信区间1.4～2.7)[27]。虽然目前还不清楚预防听力损失是否可以延迟痴呆症的发生或降低痴呆症的发病率，但助听器有改善听障者生活质量和延缓痴呆进展的潜力。现在对听力干预预防痴呆的研究以认知作为主要评估，但结果混杂[28]。3项非随机对照试验报告了使用助听器治疗听力损失后认知结果得以改善，3项非随机对照试验未能发现任何有益的证据[28]。因此，证据是相互矛盾的，由于现有的研究质量较低或中等，容易产生各种偏见，例如，使用助听器者可能比不使用者更富裕。研究发现对65岁及以上的极重度听力损失者行人工耳蜗植入术在认知能力、情绪和生活质量方面表现出植入前后结果不同，但这是否能有效防止后续痴呆还不清楚[29]。Cosetti等进行了平均3.7年的随访，但随访的人数很少(N=7)，而且没有对照组很难对结果进行解释[30]。设计一项关于长期随访听力干预后的认知情况的研究存在挑战，需要足够的样本量、随访时间、研究费用、认知评估的实用性、研究中的伦理考虑等[28]。

通常听力损失被理解为周围性听力损失，常用纯音听力测量，助听器侧重于通过扩大声音以提高可听性，改善周围性听力损失。然而，最近的研究表明，年龄相关性听力损失的病因更为复杂，不单是周围性听力缺陷，而是周围和中枢听力损失相互作用产生。中枢性听力损失(也称为中枢性听觉处理障碍或中枢性老年性耳聋)的特征是难以辨别声音和噪音之间的关系，即纯音测试相对正常，而语音识别阈值或单词识别率等测试受损[31]。患者很可能认为自己有严重听力障碍，即使他们对环境中的声音有反应。因此，中枢性听力损失在测试中很容易被忽视，或者由于纯音测试结果和表现不一致而被认为是功能性问题。中枢性听力损失可能产生于各种脑干和皮层病变，涉及听觉通路。其患病率与年龄增长有关，例如，在平均年龄为72.8岁的近500人样本中，有14.3%的人患有此病(SD=6.2)。中枢性听力损失在轻度认知障碍和阿尔茨海默病中更常见。因此，尽管目前很少有研究将听力损失与阿尔茨海默病的传统生物标志物联系起来[32]，但中枢听觉处理缺陷可能有神经变性的潜在生物标志物[33]。因此，梳理听力损失与认知障碍的关系时，要考虑中枢听力损失，除配戴除助听器外，还需其他方法辅助[27]。

康复训练是听力损失者进行社会交往的重要方法，常见的康复训练为家庭-社会言语交流。研究表明音乐训练可改善听觉处理，增强老年人认知功能（如作记忆和执行控制），还会改变与认知相关区域的神经结构和功能[34]。合唱是音乐训练的一种直观、吸引人、激励人的音乐创作形式，对患者社会、情感、认知和身体健康有益。合唱不但可作为一种缓解衰老的干预手段，还能减轻与年龄相关的听觉感知能力损失[35]，可改善老年人在嘈杂环境中感知语言的能力，提高老年人生活质量。未来的研究可关注听力损失者是否可通过参加合唱训练和配戴助听器获得益处。我国大城市中很多老年合唱团体，开展针对性的对照研究可能是一项有意义的工作。此外，年龄相关性听力损失患者接受助听器的同时要适当加入多种感觉训练，增加视觉和听觉中枢之间的连通，当听力受损时，视觉皮层也可能在听觉感知中发挥作用。

6 小结

听力损失和痴呆是常见的与年龄相关的问题，经常同时发生，并与其他疾病相关。似乎听力受损的老年人患者认知障碍和痴呆的风险更高，但机制尚不明朗。现阶段迫切需要设计试验，验证听力干预是否有助于预防痴呆症。年龄相关性听力损失患者的大脑不仅在听觉处理区域，也在注意力和情绪处理的相关区域存在结构和功能上的改变。因此，联合干预才能产生最大的认知和心理社会效益。