加味茵陈蒿汤联合S-腺苷蛋氨酸对ICP的临床疗效及血清TBA、IL-17、TGF-β水平的影响

陈文增 熊智慧 洪秋慧 金美媛

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期特有的并发症，主要危及围生儿，可致早产、死产、胎儿宫内窘迫、新生儿窒息、围生儿死亡等不良妊娠结局，及时有效地治疗该病对改善预后具有十分重要的意义[1]。目前，在临床上使用S-腺苷蛋氨酸治疗ICP有一定优势，然而由于ICP发病机制复杂，病因未明，临床发现单纯使用该药治疗效果不佳。中医理论认为ICP属于“黄疸”之范畴，因肝胆湿热内蕴，肝郁气滞，营卫不和，肝胆失于正常疏泄而胆汁外溢于肌肤、面目，从而出现黄疸。其主要病因病机为“湿、热、瘀”，证属湿热蕴结型，治则以清热燥湿、利胆化瘀为法[2]。基于此，本研究采用加味茵陈蒿汤联合S-腺苷蛋氨酸治疗轻度ICP患者，探讨中西医结合疗法对ICP患者的临床疗效及血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）、细胞因子IL-17、转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）水平的影响，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2018年1月至2019年3月本院收治的轻度ICP患者60例作为研究对象。纳入标准：（1）诊断为轻度ICP的患者；（2）单胎妊娠、未临产、无胎膜早破者；（3）无感染性疾病及近期用药史者。排除标准：（1）既往有心、肝、肾主要脏器功能损伤者；（2）妊娠合并糖尿病、慢性高血压及自身免疫性疾病者；（3）有妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病者。按照随机数字表法分为观察组30例和对照组30例。两组患者年龄、发病孕周、胎产次比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会审查通过，所有孕妇及其监护人均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断标准[3]：按照中华医学会妇产科学分会产科学组2015年发表的《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》的相关标准：（1）妊娠中、晚期出现皮肤瘙痒，无明显其他症状；（2）实验室检查血清TBA≥10 ～ 40 μmol/L；（3）妊娠是引起皮肤瘙痒及生化检查异常的唯一原因。中医诊断标准：根据《中医临床诊疗术语-证型部分》的辨证分型标准：妊娠中晚期出现皮肤瘙痒，多发生于腹壁及四肢皮肤瘙痒难忍，或精神郁闷，时欲太息，或嗳气食少，舌红，苔薄或黄，脉弦或数，属湿热蕴结型。

表1 两组患者一般情况资料比较

1.3 治疗方法 对照组采用S-腺苷蛋氨酸（意大利Hospir公司，进口药品注册证号：H20110459，规格：500 mg）治疗，将500 mg S-腺苷蛋氨酸与500 ml 5%葡萄糖注射液混合，静脉滴注，1次/d，疗程2周。观察组在对照组基础上加用加味茵陈蒿汤治疗。药物组成有茵陈蒿18 g，栀子 9 g，制大黄 6 g，子芩 9 g，黄毛耳草 15 g，炒白芍 15 g，双花 9 g，山药 15 g，杜仲 9 g，生甘草 9 g。以上水煎煮，取汁 400 ml，分早晚 2次服完，疗程2周。

1.4 观察指标

1.4.1 瘙痒改善状况 治疗前后对每例患者按瘙痒评分标准[4]进行评分，观察两组患者治疗后皮肤瘙痒程度的改善情况。具体标准：轻度瘙痒，无需搔抓记为1分；中度瘙痒，轻微搔抓后缓解记为2分；重度瘙痒，在持续搔抓后缓解记为3分，极度瘙痒，即使持续搔抓，仍无法缓解记为4分。

1.4.2 血清TBA、IL-17、TGF-β水平检测 治疗前后采集两组患者空腹肘静脉血，静置2 h后3 000 r/min离心5 min，分离血清，采用美国Beckman Coulter AU5800全自动生化分析仪检测患者血清TBA水平。采用ELISA法检测血清IL-17、TGF-β水平；检测试剂盒均由武汉华美生物工程有限公司提供。

1.4.3 临床疗效评价 两组患者分别于治疗2周后评价临床疗效。参照《中华妇产科学》拟定疗效判定标准[5]，显效：治疗后患者临床症状明显改善，血清TBA下降超过50%；有效：治疗后患者临床症状有所改善，血清TBA下降30%～50%；无效：治疗后患者临床症状无变化，血清TBA下降低于30%，甚至上升。总有效率=（显效+有效）/（显效+有效+无效）×100%。

1.4.4 妊娠结局 观察两组患者妊娠结局，包括分娩孕周、剖宫产率、产后出血发生率、羊水污染发生率、胎儿窘迫发生率及新生儿体质量情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；不符合正态分布的计量资料以 M（P25，P75）表示，组间比较采用 Mann-Whtiney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后瘙痒评分比较 治疗前两组患者瘙痒评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组患者瘙痒评分均较治疗前降低，且观察组患者瘙痒改善程度优于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表 2。

2.2 两组患者治疗前后血清TBA、IL-17、TGF-β水平比较 治疗后两组患者血清TBA、IL-17水平均较治疗前降低，而TGF-β水平较治疗前升高，差异均有统计学意义（均P＜0.01）；观察组患者治疗后血清TBA、IL-17水平均低于对照组，TGF-β水平高于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表3。

2.3 两组患者临床疗效比较 治疗后观察组患者显效21例，有效8例，无效1例，总有效率为 96.7%；对照组患者显效13例，有效10例，无效7例，总有效率为76.7%；观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.192，P＜0.05）。

2.4 两组患者妊娠结局比较 两组患者分娩孕周、羊水污染发生率、胎儿窘迫发生率、产后出血发生率、剖宫产率及新生儿体质量比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 4。

3 讨论

ICP是妊娠中晚期特发性疾病，在临床上可导致较严重的后果，造成不良的围生结局[6]。近年来，随着人们不良生活饮食习惯、工作压力的加大，该病的临床发生率逐年升高，已成为威胁妊娠安全最重要的疾病之一[7]。ICP的发病机制复杂，其病因至今尚未阐明，目前临床上尚无特异的治疗方法。近年来国内外学者从妊娠免疫角度对ICP的病因进行了一系列研究，发现ICP患者体内辅助性-诱导性T细胞（CD4+）水平正常，而细胞毒性-抑制性T细胞（CD8+）水平降低，CD4+/CD8+比值增高；同时伴有细胞炎症因子IL-17、TGF-β表达失衡，表现为同种移植物排斥反应加强，淋巴细胞转化率显著降低，外周血封闭抗体水平下降，免疫识别和反应下降，免疫平衡失调，导致母-胎间免疫耐受的紊乱，从而引发ICP[8-9]。因此，调节细胞因子及免疫功能对改善预后具有重要意义。

针对该病临床尚缺乏有效治愈方案，目前所采取药物干预疗法的主要目的是延缓或阻止病情进展、改善妊娠结局。《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》建议S-腺苷蛋氨酸可作为临床治疗ICP的常用药物之一[3]。腺苷蛋氨酸是三磷酸腺苷与蛋氨酸在腺苷蛋氨酸合成酶的催化下所得，是肝脏代谢的重要中间产物，参与了人体内重要的代谢反应[10]。S-腺苷蛋氨酸在治疗肝内胆汁淤积上优势显著，现已作为此类病症治疗的有效药物而普遍应用于临床[11]。然而由于S-腺苷蛋氨酸是一种刺激性较强的药物，大剂量静脉输注时可引起局部静脉炎，从而导致患者注射部位外周血管硬化，出现红、肿、灼热、疼痛等症状[12-13]；此外临床治疗中揭示S-腺苷蛋氨酸虽有良好的退黄作用，但是对肝功能的其他指标如白蛋白、球蛋白的提升无明显改善[14]。因此，在治疗ICP过程中，应配合其他治疗，以争取最佳临床疗效。

表3 两组患者治疗前后血清TBA、IL-17、TGF-β水平比较

表4 两组患者妊娠结局比较

中医认为ICP属于“黄疸”“妊娠皮肤瘙痒”等范畴，是素体脾虚、血虚生风、湿热蕴蒸、肝胆失于疏泄、胆汁外溢所致。研究表明，加味茵陈蒿汤可调整淋巴细胞亚群的比值促进细胞免疫功能，增强母体的体液免疫，调节ICP患者的免疫失衡，使平衡由Thl导致的免疫损伤向Th2导致的免疫保护方向转化，从而增强母-胎间免疫耐受性，起到治疗ICP的作用[14]。

本研究发现，治疗后两组患者临床瘙痒症状均得到明显改善，且观察组症状改善优于对照组。观察组患者总有效率为96.7%，高于对照组的76.7%。两组患者治疗后血清TBA、IL-17水平较治疗前均降低，而TGF-β水平较治疗前明显升高，且观察组亦优于对照组。本研究还发现，使用加味茵陈蒿汤联合S-腺苷蛋氨酸治疗轻度ICP患者，其分娩孕周更接近预产期，羊水污染发生率、胎儿窘迫发生率、剖宫产率等明显降低，产后出血量少，新生儿体质量较单药治疗的对照组更高。因此笔者推测，在S-腺苷蛋氨酸治疗ICP的基础上联合应用加味茵陈蒿汤能有效发挥协同与补充治疗作用。中西药联合治疗ICP的机制可能是通过降低体内特征性细胞因子IL-17、TGF-β水平过度分泌，抑制机体产生过度的炎症反应，促进人体的动态平衡，从而利于机体免疫功能的恢复，提高ICP的临床疗效。

综上所述，加味茵陈蒿汤联合S-腺苷蛋氨酸治疗ICP临床疗效更好，其总有效率为96.7%。中西药结合治疗ICP能更大程度地延长患者孕周，提高胎儿的发育成熟度，降低剖宫产率及产后出血量，给ICP患者带来更好的妊娠结局。当然，由于本研究样本量较少，尚需今后大样本的多中心的随机对照试验进一步验证。但鉴于该两种药物在治疗ICP方面的出色疗效，相信在未来可以作为治疗ICP的首要选择之一。