帕瑞昔布联合唑来膦酸治疗骨质疏松骨折的疗效与安全性

杨少祥，史栋梁，任博文，张仲博

(河南省中医院，河南 郑州)

0 引言

骨质疏松骨折亦称脆性骨折(fragility fracture) 常受到轻微外力或通常不会引起骨折的外力时发生的骨折，这种力是指在人体站立高度或低于站立高度跌倒时所产生的冲击[1]。2013 年国际骨质疏松基金会(IOF) 报告：50 岁后有约50%女性和20%男性会发生初次骨质疏松骨折，并将会有50%再次发生骨质疏松骨折[2]，有调查显示我国2010 年50 岁以上人群骨质疏松骨折总患病率为26.6%，具有较高的发病率[3]。

骨质疏松骨折不同于普通创伤性骨折，提高骨密度是治疗的基础，减轻骨折后急性疼痛是治疗的重点。唑来膦酸(zoledronic acid)是目前已知药理活性最强的双磷酸盐，可显著提高骨密度，降低骨折风险，是治疗骨质疏松的一线用药[4]。帕瑞昔布是唯一可静脉注射的特异性COX-2 抑制剂，主要作用于中、重度急性疼痛，对COX-2 抑制作用明显高于塞来昔布，对COX-1 抑制作用更低，镇痛作用强，不良反应相对较少[5]。尽管选择性的COX-2 药物安全性高，副作用低，起效迅速，但不容忽视其对老年、心血管高危、出血性疾病等患者的危害，故在临床上如何使用帕瑞昔布既能取得较好的镇痛效果，又可减少不良反应发生是值得探索、亟待解决的问题。现将临床研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年3 月至2019 年10 月河南省中医院骨病一科骨质疏松骨折的患者共观察96 例，按随机数字表法分A组(n=32)、B 组(n=32)、C 组(n=32)。本研究通过医院伦理相关要求，并签订知情同意书。见表1。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 诊断标准

符合《中国老年骨质疏松症诊疗指南(2018 年)》[3]标准：应用双能X 线吸收法(DXA)测量第2～4 腰椎和股骨颈的骨密度(bone mineral density，BMD)。

1.2.2 纳入标准

①符合骨质疏松的诊断标准，同时并发骨折者。②年龄50～80 岁，男女不限。③保证依从性良好者。④自愿签署知情同意书者。

1.2.3 排除标准

①帕瑞昔布过敏的患者；②严重肝肾功能不全的；③患严重心脑血管疾病的患者；④近期接受过镇静剂或镇痛药物治疗的患者；⑤手术前6 个月内有上消化道溃疡或出血的患者；⑥神经和精神障碍史的患者。

1.3 方法

三组均常规给予基础方案：唑来膦酸注射液(国药准字H20113138)应用(将使用唑来膦酸注射液视为用药第一天)，具体方案：第一天9:00Am，250mL 生理盐水ivgtt，100mL：5mg唑来膦酸注射液ivgtt，250mL 生理盐水ivgtt。

三组均在基础方案上，不同时间点、给予不同剂量帕瑞昔布，均给药共3 天。

A 组：给予8:00 Am 40mg 帕瑞昔布iv dq。

B 组：给予8:00 Am 40mg 帕瑞昔布iv、20:00Pm 40mg 帕瑞昔布iv q12。

C 组：给予第一天8:00 Am 40mg 帕瑞昔布iv、20:00Pm 40mg 帕瑞昔布iv q12；第二天、第三天8:00 Am 40mg 帕瑞昔布iv qd。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效指标

①参考视觉模拟评分(VAS)标准：VAS 指数从0～10，指数0～3 为轻度疼痛，4～7 中度疼痛，7～10 重度疼痛，疼痛程度与指数呈正相关。

②骨密度检测(BND)：使用美国Norland 公司XR-36 型动态过滤双能X 线骨密度测量仪(DEXA)测量腰椎L2-4 及非优势侧股骨颈(non-dominant proximal femur，NDPF)的骨密度，测定的单位为g/cm2，通过LS BMD 数据分析去除影响结果的骨折椎体，骨密度仪变异系数(CV)为0.232%。

1.4.2 安全性指标

①一般体检项目：体温(≥37.5°C)、脉搏、呼吸、血压、心率。②血、尿、便常规检查。③肝功能、电解质、肾功能、心电图检查。④不良反应所出现的症状、体征观察。

1.4.3 观测时点

①一般体检项目：用药前、用药第一天、第二天、第三天，每日4 次；第4 天-第14 天，每日2 次。②血、尿、便常规检查，肝功能、电解质、肾功能、心电图：用药前、第二天、第14 天，各一次。③骨密度：用药前及12 个月时各测一次。④VAS 评分：用药前、用药第一天、第二天、第三天。⑤严重不良反应观测：参考药物临床试验规范，详细记录研究中的不良反应。记录要追踪复查至正常或疗前水平。

1.5 统计学处理

采用SPSS 20.0 进行统计学处理；计量资料用均数加减标准差(±s)表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用独立样本t检验，组内配对样本t检验，方差不齐时用近似t检验；重复测量资料，使用重复测量方差分析；计数资料以率或频数表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者性别、年龄、病程分析

见表1。

表1 患者性别、年龄、病程比较[n(例)]

2.2 骨密度(BMD)比较

使用唑来膦酸注射液12 个月后测量A 组、B 组、C 组L2-4 及NDPF 的骨密度值较治疗前有显著性差异(P＜0.05)，骨密度值治疗前三组间比较、治疗后三组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)见表2。

表2 三组BMD 值比较(g/cm2)

2.3 患者VAS 评分比较

第1 天三组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，第2 天B、C 组的VAS 评分均优于A 组，差异有统计学意义(P＜0.05)，而B、C 组间的VAS 评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，第3 天三组间的VAS 评分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，A 组、B 组、C 组治疗前后比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.4 患者发热人数比较

三组患者A 组共发热9(28.1%)人，B 组共发热1(3.1%)人，C 组共发热2(6.3%)人。经卡方检验B 组与A 组比较(χ2=7.585，P=0.006)，C 组与A 组比较(χ2=5.379，P=0.020)，在减少发热方面B 组、C 组均优于A 组，差异有统计学意义(P＜0.05)；B组与C 组两组间比较(χ2=0.350，P=0.554)，差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.5 患者不良反应比较

A 组、B 组、C 组均未见严重不良反应，所有均在停药或对症处理后消失，其中发生恶心、呕吐共4 例，肝肾功异常3例，胃肠不适3 例，头痛2 例，腹泻2 例，低钾1 例；B 组共发生不良反应较多为10 例，A 组共发生2 例，C 组共发生3 例，经卡方检验A 组与B 组比较(χ2=6.564，P=0.010)，C 组与B组比较(χ2=4.730，P=0.030)，在不良反应方面A 组、C 组均优于B 组，差异有统计学意义(P＜0.05)；A 组与C 组两组间比较(χ2=0.217，P=0.641)，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表3 三组VAS 评分比较

3 讨论

骨质疏松(osteoporosis，OP)是骨量低下、骨脆性增加、骨折风险增高为特征的全身性骨病，是我国排名第4 位的慢性疾病[6]，骨质疏松性骨折具有较高的发生率[7]，临床上广泛将双膦酸盐(bisphosphonates，BPs) 类抗代谢性药物作为治疗骨质疏松症的一线临床药物，其中唑来膦酸被推荐为治疗骨质疏松的首选药物[8-9]。有实验研究表明唑来膦酸对羟基磷灰石的亲和力在同类药物中是最高的，是通过抑制甲羟戊酸通路，抑制破骨细胞分化、生成的，阻碍破骨细胞介导的骨吸收，对溶骨性病灶进行修复，缓解骨吸收和骨丢失，提高骨密度[8,10]。本次研究发现三组患者使用唑来膦酸注射液12 个月后，L2-4 及NDPF 的骨密度T 值均与治疗前有显著性差异(P＜0.05)，进一步证实唑来膦酸注射液治疗骨质疏松的显著疗效，可明显提高骨密度。

唑来膦酸治疗骨质疏松具有可靠的临床疗效，但不容忽视流感样症状等不良反应的发生，最常见的急性期反应(acute phase reaction，APR)，以寒战发热、头痛、乏力、四肢肌肉酸痛、关节痛等为表现，严重时会出现头晕及心悸等症状，有报道唑来膦酸引起的APR 发生率为37.8%[11-12]，Reid DM 等[13]的研究表明唑来膦酸引起的此类不良反应主要发生在首次给药3天内。本次研究也是基于此为防治唑来膦酸发热、骨痛等不良反应联合应用帕瑞昔布3 天，同时根据帕瑞昔布起效快、有效时间大于6h 的药物动力学原理[14]，将不同剂量、不同时间点应用帕瑞昔布方案分为三组，寻求最优临床疗效与安全性。本次研究发现，在使用唑来膦酸注射液当天加倍使用注射用帕瑞昔布(40mg/次，2 次/天)及第2、第3 天当量使用帕瑞昔布不仅能降低大剂量帕瑞昔布应用的不良反应发生率，还可有效减轻骨质疏松骨折后的疼痛，减少唑来膦酸注射液造成的一过性骨痛、发热等。

帕瑞昔布是特异性的环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，其通过抑制炎症介质前列腺素的合成，达到抗炎、解热、镇痛作用的[4]，其具有高选择性COX-2 抑制作用，对COX-2 的抑制作用是COX-1 的28000 倍，而塞来昔布是375 倍[5]，帕瑞昔布相对于其他COX-2 抑制剂如塞来昔布具有更好的疗效和安全性[15]。本次研究三组患者VAS 评分，治疗前后比较均具有显著性差异，帕瑞昔布能有效的缓解骨折后的疼痛。

治疗骨质疏松骨折兼顾的问题更多，不仅要考虑抗骨质疏松的治疗，而且要对骨折后疼痛着重关注，同时多数骨质疏松骨折患者为老年患者，其胃肠功能、心血管功能均存在或多或少问题，在治疗的同时更应照顾。在抗骨质疏松的同时，使用选择性的COX-2 消炎镇痛药进行骨松疼痛治疗，该治疗方式既从根本上解决骨质疏松的病理改变，同时缓解唑来膦酸注射液使用时发生的骨痛、发热等流感样反应，能到达标本同治的临床疗效。