补肺活血汤促进非小细胞肺癌患者术后快速康复的临床研究

傅兆庆，张云杰，史进

(1.山东大学附属省立医院，山东 济南 250021；2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014)

加速康复外科(ERAS)也被称为快速康复外科(FTS)，最早由丹麦外科医生Kehlet和Wilmore于1990年提出，是指在围手术期综合运用一系列有循证医学证据的优化措施，减少手术对患者生理和心理造成创伤，达到减轻患者手术创伤应激反应、促进胃肠道功能恢复、减少术后并发症的目的[1-2]。近年来,ERAS理念逐渐引起我国胸外科医师的重视。

肺癌是全世界也是我国发病率、病死率居第一位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌病例中占比超过80%[3-4]，外科手术切除是早期肺癌最主要的治疗方式，但手术应激、术后感染等并发症仍困扰着临床医师。本研究针对需手术治疗的非小细胞肺癌患者在微创手术的基础上通过在围手术期加服补肺活血汤，以期减轻围手术期的应激反应，降低术后并发症发生率，促进患者术后康复，探索中西医结合的加速康复外科模式，为患者提供更好地康复治疗，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集2018年5月至2019年12月期间在山东中医药大学附属医院胸外科住院患者，临床诊断为原发性肺癌，中医辨证为肺脾两虚，痰瘀互结证，计划行胸腔镜手术治疗。根据纳入排除标准，共纳入患者107例，随机分为治疗组和对照组，其中治疗组54例，对照组53例，后中止23例(其中16例经术后病理排除非小细胞肺癌；另外7例虽最终病理确诊是非小细胞肺癌，但其中2例术中发现有广泛的胸膜粘连，3例术中转为开胸手术，1例患者术后拒绝采集静脉血，另1例术后漏服1剂中药)，最终纳入分析的具有完整数据的患者共84例，治疗组、对照组各42例，其中治疗组男23例，女19例，平均年龄(55.1±11.3)岁，对照组男22例，女20例，平均年龄(54.2±12.5)岁，2组患者在年龄、性别、临床特征方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。临床特征详见表1，临床分期标准参照国际抗癌联盟(UICC)最新版TNM分期标准(第8版)[5]。本研究属于前瞻性临床研究，经山东省中医药大学附属医院伦理委员会批准(2009Z003-3)。所有患者均自愿参加，并签署知情同意书。

表1 2组患者临床特征比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 2组患者均符合《中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)》[6]以及国际抗癌联盟(UICC)最新版TNM分期标准(第8版)[5]，临床诊断为原发性肺癌，肿瘤最大直径≤5 cm，累及支气管及肺门但未累及全肺，无区域淋巴结转移或同侧支气管、肺门淋巴结部分转移，未出现远处转移的Ⅰ～Ⅲ期患者。

1.2.2 中医辨证标准 中医辨证为肺脾两虚，痰瘀互结证。中医证候诊断标准按照普通高等教育“十一五”国家级规划教材高等医药院校教材《中医诊断学》[7]相关内容拟定诊断标准，咳嗽，咳痰少，或稠黏难咳，气憋或气短，胸闷，胸部刺痛，痛有定处，体倦乏力，恶风自汗，口干少饮，舌质暗红或淡红，苔白腻，脉沉涩或弦细。

1.3 纳入标准

①符合肺癌的中、西医诊断标准；②年龄≥18岁，≤70岁；③计划行胸腔镜手术治疗(楔形/肺叶)且术前未行放化疗；④接受调查依从性好，完成评估者。

1.4 排除标准

①患者及其家人拒绝手术治疗；②伴有其他器官肿瘤；③合并有其他心、肝、肾等重要脏器的原发性疾病或者相关脏器严重功能不全的患者；④术前有感染的患者，比如肺部感染、泌尿系感染等；⑤术前3个月内曾有激素或免疫抑制剂应用史或合并自身免疫性疾病。

1.5 中止标准

①术中发生严重的并发症(如呼吸、心跳骤停，术中出血量>1 000 mL)；②术后因各种原因导致资料不能完整采集的患者；③术中发现有广泛胸膜粘连的患者；④术中转为常规开胸手术的患者；⑤术后病理不是非小细胞肺癌的患者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者常规手术治疗。①术前1天向患者及家属解释手术过程，并详细讲解术前、术后的注意事项，缓解患者术前紧张情绪及顾虑；②术前晚8：00给予10%葡萄糖溶液1 000 mL口服，其后即术前12 h开始禁食禁水；③术前麻醉诱导后插尿管并留置导尿；④术前0.5 h麻醉开始时给予头孢唑啉1剂，头孢唑啉皮试过敏者3例，给予阿奇霉素1剂替代；⑤术前在快速诱导下行气管插管，插管成功后用纤支镜辅助调整导管位置，位置理想后开始手术；⑥手术结束关胸时停用肌松药，关胸后缝皮时停止使用全麻药；⑦手术结束后5～15 min所有患者均清醒拔管；⑧常规给予镇痛泵，未用非甾体药物；⑨术后鼓励进食，未给予肠内和肠外营养；⑩术后除并发感染发热的患者外，未加用任何抗菌药物；术后清晨拔除导尿管。

治疗组加用补肺活血汤治疗，每日1剂，术前1 d开始，术后5 d为止。药用党参15 g，生黄芪30 g，山药15 g，当归12 g，丹参30 g，瓜蒌30 g，桑白皮12 g，炙枇杷叶12 g，紫苏子9 g，枳壳9 g，地龙12 g，旋覆花12 g(包)，炙甘草9 g。日1剂，水煎分2次服。

对照组不给予其他治疗。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 临床疗效观察 密切观察入组患者术前及术后第5天的临床症状，详细记录并根据评分标准进行积分评定，具体评分标准见表2，积分越高，症状越重。根据症状积分改善情况将临床疗效分为3组：显效、有效、无效，具体公式如下：(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100%。显效：症状消失，或积分减少≥70%；有效：症状缓解，或30%≤积分减少<70%；无效：症状无减轻或加重，或积分减少<30%，总有效率=(显效例数+有效例数)/本组总病例数×100%。

表2 中医肺癌证候评分标准

2.2.2 炎症指标检测 所有患者均于术前30 min，术后第1、3、5天的上午7：00空腹采集静脉血，离心取血清进行降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症指标检测，离心取血浆进行D-二聚体(D-Dimer)检测。PCT检测使用法国梅里埃公司的 mini-VIDAS 免疫分析仪及其配套试剂；D-Dimer检测采用层析金标法进行，为罗氏液体试剂以及717生化分析仪；CRP检测采用日立7170全自动审核分析仪及配套试剂进行；IL-6、TNF-α检测采用ELISA法进行，试剂盒及酶标仪均由美国贝克曼公司提供，严格依照说明书操作。

2.2.3 术后并发症及康复指标观察 记录2组患者术后机械通气时间、术后卧床时间、术后胸腔引流液量、术后留置引流管天数、住院天数及术后感染、发热、裂开的发生率等相关资料。

2.2.4 围手术期动脉血气主要指标监测 术前1 d，术后第1、3、5天所有患者停止吸氧1 h后测血气分析，检测动脉血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)。

2.2.5 凝血功能及术中出血量观察 术前30 min，术后第1、3、5天上午7：00空腹采集静脉血，离心取血浆，采用CA1500全自动血凝仪及配套试剂行凝血酶原时间(PT)检测，详细记录手术持续时间和术中出血量。

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者临床疗效比较

结果见表3。

3.2 2组患者治疗前后中医证候积分情况比较

结果见表4。

表3 2组患者临床疗效比较(n=42)

3.3 2组患者治疗前后围手术期炎症指标比较

结果见表5。

3.4 2组患者术后并发症及康复指标比较

结果见表6。

表4 2组患者中医证候积分情况比较

表5 2组患者治疗前后炎症因子水平比较

表6 2组患者术后并发症比较

3.5 2组患者治疗前后围手术期动脉血气主要指标比较

结果见表7。

表7 2组患者治疗前后动脉血气主要指标比较

3.6 2组患者治疗前后PT值及手术持续时间、术中出血量比较

结果见表8～9。2组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表8 2组患者治疗前后PT值比较

表9 2组患者手术持续时间、术中出血量比较

4 讨论

肺癌的致病涉及到正虚、邪实两个方面。正气不足乃机体致病的关键，其中肺脾气虚为主要病因病机,外邪则可归纳为痰、瘀、热、毒。脾为生痰之源，肺为贮痰之器，肺脾气虚，阴阳失和，受于风寒或风热之邪，初未能成积聚，正虚祛邪不力，日久留滞聚湿成痰，湿痰气胶结，日久乃成肺癌。另外，肺癌手术患者，由于手术创伤，更易耗伤正气，使肺脾气虚，运化无力，聚湿生痰；气虚无力行血，再加上外力所致，筋脉受损，致血液瘀滞不行，痰瘀互结，痰凝气滞，瘀阻络脉，痰瘀日久化热，痰、瘀、热、毒壅结，临床出现咳嗽、咳痰、胸闷、憋气诸证。因此，本研究认为，该病的主要病机为肺脾两虚，痰瘀互结，治则补益脾肺，理肺化痰，化瘀通络。补肺活血汤中，党参甘平，归脾、肺经，具有补中益气，健脾益肺之功；生黄芪甘温，归肺、脾经，大补肺脾之气，且托毒，排脓，敛疮生肌；二药合用，使肺脾之气健旺，气血生化有源，共为君药。当归、山药、丹参活血养血，补肺益脾，助君药气血双补，养血而不留瘀；桑白皮、瓜蒌、炙枇杷叶、紫苏子、枳壳、旋覆花降气化痰；以上诸药共为臣药。地龙活血化瘀，通络止痛，为佐药。炙甘草调和诸药，为使药。

本研究采用中西医结合的方式，针对需手术治疗的非小细胞肺癌患者除了采用胸腔镜微创的手术方式和加强围手术期管理等措施外，在围手术期加用补肺活血汤中药治疗。结果显示，加用补肺活血汤治疗的患者术后第3天和第5天CRP、IL-6、TNF-α等炎症指标明显低于对照组，说明补肺活血汤有效减轻了非小细胞肺癌患者围手术期的炎症反应，有利于减少术后炎性渗出，促进了术后肺功能的恢复。治疗组患者术后胸腔引流量少于对照组，住院时间、术后卧床时间均短于对照组，应该与治疗组患者术后炎症反应轻有关。炎症反应的减轻使得患者疼痛不适感较对照组患者轻，相对于对照组来说，治疗组患者术后恢复饮食早，下床活动早，术后恢复快。另外，从患者围手术期动脉血气主要指标来看，虽然PaCO2水平2组无明显差异，但治疗组患者在术后第5天的PaO2高于对照组，并且大部分治疗组患者术后第3天咳嗽、咳痰、胸闷、憋气等症状明显改善，而对照组患者这些症状一般持续到术后第4～5天，这一结果也进一步证明，补肺活血汤可以促进非小细胞肺癌患者的术后康复。

在围手术期使用补肺活血汤，是否会增加出血风险也是外科医师广泛关注的问题。补肺活血汤中生黄芪、当归均具有活血止血的双重功效，党参除了健脾补气、增强造血的功能，又可提高机体对有害刺激的抵抗能力，且补肺活血汤是通过调理患者整体来治疗，并不同于西医简单的活血治疗。研究结果证实，治疗组患者术前30 min、术后第1天的PT值以及治疗组患者术中出血量甚至略低于对照组，虽然差异并没有统计学意义，但是可以证明围手术期使用补肺活血汤并不增加患者的出血风险。除此之外，该方剂较为温和，显现效果的时间比一般的汤剂延后，术前30 min以及术后第1天，治疗组与对照组的炎症指标均无统计学差异，治疗组体现出效果最早是从术后第3天开始，而此时患者已经度过出血的高风险期，进入了感染的高风险期。

本研究结果证实对非小细胞肺癌患者在围手术期加用补肺活血汤，可以明显减轻炎症反应，改善其围手术期的生活质量，减少术后并发症的发生。这一中西医结合的方式，行之有效，符合ERAS的理念，值得进一步推广应用。本研究亦有不足之处：①纳入的病例数较少，未能进行大样本、多组观察；②病例随访观察时间较短；③未对作用机制进行深入探讨。下一步计划扩大样本量，并对患者术后进行长期随访，同时，增加基础研究，深入探讨补肺活血汤减轻非小细胞肺癌患者围手术期炎症反应的具体机制。