胰十二指肠切除术后胰瘘的相关危险因素及预防措施的最新进展

杨均兴,叶思严,戴东,广东医科大学附属医院肝胆外科 广东省湛江市 524000

0 引言

概述:胰十二指肠切除术是目前治疗胰腺、壶腹部周围恶性肿瘤的经典术式,也是腹部外科大型手术之一,尽管随着手术技术和围手术期管理水平的提高,胰十二指肠切除术后的死亡率已有明显下降,由于该手术需切除器官较多以及需行消化道重建,以术后胰瘘为主术后并发症的发生率仍居高不下,约20%-60%[1],术后胰瘘发是最严重的术后并发症,术后胰瘘可导致腹腔感染、出血以及腹腔脓肿形成等临床症状,同时大大增加了术后患者的住院时长以及死亡风险.

诊断标准:2016年,国际胰腺外科研究组对胰瘘的定义和分级系统进行了更新,诊断标准为术后＞3 d任意量的引流液中淀粉酶水平高于正常血清淀粉酶 水平上限3倍以上,且与临床治疗预后相关[2].

术后胰瘘的本质:目前研究表明术后胰瘘本质上分为两种:(1)由胰肠吻合失败引起的胰肠吻合口瘘.吻合失败后漏出的胰液、胆汁及肠液中的细菌可继发严重腹腔感染,且胰液中的胰蛋白酶被胆汁、肠液激活后,可消化腐蚀吻合口及周围组织,进一步加重感染,甚至继发致命性大出血,属高危胰瘘；(2)由胰腺实质渗漏引起的胰瘘.术中对胰腺的分离、切割、电凝、缝扎等操作引起胰腺创面、针孔的胰液渗漏,其中仅含胰液,胰蛋白酶未被激活,较少引起严重并发症,故引流通畅即可治愈,属低危胰瘘[3].

1 术后胰瘘相关的危险因素

查阅大量文献后,可知可预测POPF的危险因素可分为患者自身因素、手术因素以及术后因素三大类.患者自身因素包括:年龄、性别、体重指数(boday mass index,BMI)、胰腺质地、术前胰体电子计算机断层扫描(computed tomography,CT)值、胰管直径、术前总胆红素(total bilirubin,TB)、术前白蛋白(albumin,ALB),手术因素包括:手术方式、手术时间、手术出血量、胰肠吻合方式、预估残胰体积.术后因素包括:术后第一天腹腔引流液淀粉酶含量.

1.1 患者自身因素

1.1.1 年龄:查阅文献后得知,目前学者对年龄是否是POPF的危险因素这一问题,尚未定论.一些学者[4-6]研究结果表明,年龄与术后胰瘘的发生率无明显相关性.但是薄志远等[7]学者的研究则认为年龄是影响术后胰瘘的相关因素.王小龙等[8]和马炳奇等[9]的研究也得出类似的结论,认为年龄≥65岁是术后胰瘘的危险因素.综上所述,把年龄当作术后胰瘘的危险因素尚存在争议.但是年龄较大的患者在行手术时应充分地评估其心肺功能,严格把握手术适应症.

1.1.2 性别:目前Tranchart等[10]学者研究表明,被认为有发生胰瘘的高风险,其认为男性含有更高比例的内脏脂肪含量.这也造成男性较女性更容易发生胰瘘.而Chen等[11]的研究则表明女性是发生术后胰瘘的高危因素.Liu等[12]学者的研究则表明性别与术后胰瘘无关.因此性别与是否是POPF的危险因素仍需进一步考究.

1.1.3 BMI:BMI被公认为反映蛋白质热量、营养不良以及肥胖症的可靠指标.Nishida等[13]研究表明,BMI与POPF有一定的相关性,其原因可能与BMI越高,胰腺的内脏脂肪含量越高,胰腺质地会变软变脆,这大大增加了胰肠吻合的难度,从而大大增加了胰瘘的风险.Elis等[14]的研究也表明BMI≥30 kg/m2是POPF的危险因素.Le Bian等[15]与Zou等[16]学者研究发现BMI≥25 kg/m2是POPF的危险因素.综上所述,BMI可作为预测POPF的危险因素.

1.1.4 胰腺质地:胰腺质地直接关系到手术难度以及胰腺的外分泌功能,所以胰腺质地一直国内外研究术后胰瘘危险因素的主要话题.众多的国内外的研究均表明软胰腺质地是POPF的危险因素[15,17-20].胰腺质地软硬主要由胰腺的纤维化程度决定,纤维化程度越高,质地越硬,纤维化程度越高,外分泌功能越差.同时较软的的胰腺可能存在较好的外分泌功能,在手术操作时对胰腺的分离、切割、电凝、缝扎等操作时,具有较好外分泌功能的胰腺创面、针孔的胰液渗漏较硬质地的胰腺多.因此,国内外许多学者普遍认为胰腺质地是术后胰瘘的危险因素且具有预测术后胰瘘的作用.

1.1.5 主胰管直径:众多国内外学者的研究得出了相同的结论,一致认为胰管直径≤3 mm为术后胰瘘的危险因素[6,15,17,20].当胰管直径较小时大大增加了消化道重建的难度以及较易受到组织压迫,导致胰管排液不畅,压力增大.综上所述,主胰管≤3 mm是术后胰瘘的危险因素.

1.1.6 胰腺的CT值:随着医疗技术的发展,目前较多学者使用CT值来预测术后胰瘘.Ohgi等[21]认为胰腺CT低衰减可能是胰腺纤维化的表现胰腺和胰腺腺泡细胞的减少的表现.而无纤维化的软胰腺具有较低的手持缝合能力和较好的胰液外分泌能力,这增加术后胰瘘的风险.同时其研究也表明出现胰瘘的患者的胰腺实质的CT值明显高于无胰瘘的患者,胰腺衰减≥30.0 HU是PD后PF的独立危险因素.Hanaki等[22]与Deng等[23]学者也得出了类似的结论,均认为胰体CT值可作为预测POPF的危险因素.综上所述,胰体CT值可应用预测术后胰瘘.

1.1.7 术前的黄疸程度:研究表明,术前TB＞250 μmol/L的患者需行术前胆道引流,降低术前胆红素,可明显降低POPF的发生率.Chen等[11]在对1465名PD后患者进行多中心回顾性分析后表明,术前胆道引流可减少术后胰瘘的发生率,这说明了术前的TB水平对POPF的发生率存在影响.习一清、Shen等[6,24]的研究同时也得出了术前高血清胆红素水平为术后胰瘘的危险因素.因此,术前的黄疸程度也可用于预测术后胰瘘.

1.1.8 术前白蛋白含量:Li等[25]认为术前血清白蛋白≥35 g 是术后胰瘘独立危险因素.Gruppo等[26]的研究表明术前白蛋白含量可用于预测术后胰瘘.Kim等[27]得出术后胰瘘与包括白蛋白在内的营养指标之间存在统计学意义的关联的结论.综上,术前白蛋白含量可用于预测术后胰瘘,白蛋白的含量可侧面反映出患者的营养状态以及免疫功能,营养状态以及免疫功能较好的患者,其吻合口恢复速度较快,水肿程度较轻,因此术后胰瘘与白蛋白含量之间存在有一定的相关性.

1.2 手术因素

1.2.1 手术方式:目前胰十二指肠切除术主要分为三大类:(1)传统开腹胰十二指肠切除术(open pancreaticoduodenectomy,OPD)；(2)腹腔镜下胰十二指肠切除术(laparoscopic pancreaticoduodenectomy,LPD)；(3)机器人辅助下胰十二指肠切除术(robotic pancreaticoduodenectomy,RPD).Zhang等[28]就LPD、OPD两个术式比较,对大量文献进行了荟萃分析,结果表明在两组之间的术后胰瘘等术后并发症发病率无显着差异.Kamarajah等[29]的研究表明微创胰十二指肠切除术(即RPD以及LPD)与OPD,在术后胰瘘等方面,两种术式无明显差异.Nickel等[30]的研究结果也表明LPD组与OPD组在术后胰瘘等并发症以及预后等方面无明显差异.综上所述,在目前证据下,LPD、RPD与OPD在减少术后胰瘘发生率等方面无明显差异.LPD及RPD是否能降低术后胰瘘发生率,目前仍缺乏大数据、多中心研究的循证医学证据支持.

1.2.2 手术时间:Wang等[31]认为手术时间是POPF的危险因素,POPF组的手术时间比非POPF组更长.但同时也有学者认为微创胰十二指肠切除术手术时间较传统开腹手术时间长,但是这两种术式在POPF发生率上是无明显差异的[28,29].因此,手术时间尚不能作为预测术后胰瘘的危险因素.

1.2.3 手术出血量:Callery等[32]认为术中出血量与术后胰瘘发生率有相关性.当术中失血量超过1000 mL可使患者POPF的发生率增加了近6倍.Pratt等[33]的研究也表明术中失血量过多(＞1000 mL)对预POPF有显著意义.综上所述,术中失血量与术后胰瘘密切相关.因此尽量去减少术中出血量是手术医生应该重点关注的.

1.2.4 消化道重建方式:在这里主要是探讨胰腺残端与消化道的吻合方式,其主要分为胰胃吻合以及胰空肠吻合两大类.

胰胃吻合术作为PD术后胰腺消化道重建的重要术式,具有以下优点:(1)吻合难度相对要求较低,吻合口对合稳定性较好；(2)出现吻合口局部缺血可能性相对较小；(3)胰酶在胃酸的酸性环境中不易被激活,吻合口易于正常愈合[34].

目前应用于临床的胰胃吻合方式主要有四类:单层胰胃吻合、双层胰胃吻合、胰管胃黏膜吻合和捆绑式胰胃吻合.Topal等[35]以及Figueras等[36]研究均显示:胰胃吻合组较胰肠吻合组对预防术后胰瘘更具优势.但是也有学者认为胰胃吻合的术后出血率较胰肠吻合组的高,这可能与胰、胃血供丰富、食物及胃酸的刺激、电凝后的胰腺切缘暴露在酸性环境中有关[37].综上,胰胃吻合可能在预防POPF有其独特的优势,可作为预测POPF的危险因素,且操作简便易行.

与胰胃吻合方式比较,胰肠吻合方式更符合生理结构.目前应用在临床较多胰肠吻合方式主要分为两大类,胰管空肠端侧吻合以及胰腺残端空肠套入式吻合.

胰管空肠端侧吻合:现应用在临床的术式是由Varco[38]的胰肠吻合方式改进而来,代表术式有Blumgart法.后来出现的众多的改良Blumgart 法,都是在此基础上进行改进的.该术式也被文献报道在降低POPF发生率方面要优于传统的胰管空肠端侧吻合[39].此外洪德飞[40]提出“洪氏一针法”腹腔镜胰肠吻合技术,简化了腹腔镜吻合步骤,该术式也可降低POPF的发生率.因此上述两种胰管空肠端侧吻合术均可有效地减低术后胰瘘的发生率,可作为预测POPF的危险因素.

胰腺残端空肠套入式吻合:最有代表性和革新意义的是1996 年彭淑牖等[41]设计的捆绑式胰肠吻合术.该术式可避免在胰腺表面留下针眼,从根本上防止胰漏.术后证实该术式可明显降低POPF的发生率.该方法还存在下列优点:(1)断胰时不需刻意寻找胰管开口；(2)可以适应任何质地的胰腺.

综上所述,如何选择胰胃以及胰肠吻合术这两大类常用的消化道重建方式,临床上尚无统一意见.但是无论何种消化道重建方式均可降低POPF的发生率,可作为POPF的预测因素[35,36,39-41].

1.2.5 残余胰腺体积:Frozanpor等[42]和Kirihara等[43]认为术前CT或磁共振成像上的估计胰腺残余体积可以预测术后胰瘘的发生；但是有一部分患者的主胰管会扩张,导致对胰腺实质组织体积的高估.因此,Kanda等[44]提出了估计胰腺实质组织的概念,也就是在胰腺残余体积的基础上再减去主胰管的体积.其结果发现估计胰腺实质组织比估计胰腺残余体积更能准确预测术后胰瘘,估计胰腺实质组织≥25.5 cm3可作为预测POPF的危险因素.综上,利用术前CT或者MR可计算出PD后胰腺残留的体积,这一指标有较好的预测POPF的价值.因此使用估计胰腺残留体积作为预测术后胰瘘的危险因素是值得我们进一步的研究的.

1.3 术后因素

有疑必问，一个没有疑问的学生不是一个会独立思考的学生。在教学中，教师要鼓励学生不断的“发现新问题”、“提出新问题”。因为学生经过独立思考，必然产生疑问，要求解决问题的心情迫切，这就形成了学习的最佳状态。学生自觉调动独立思考的积极性，必然产生最佳学习效果。经过这样思维的过程，一定会加强学生的思考能力。

1.3.1 术后第一天腹腔引流液淀粉酶含量:目前胰十二指肠切除术后都会常规在胰腺断端放置腹腔引流管,便于术后定期监测腹腔引流液的淀粉酶含量.Jin等[45]认为术后第一天的腹腔引流液淀粉酶水平可作为POPF发生发展的生物标志物.同样,Bassi等[46]、Molinari等[47]的研究也认为术后第1天血清淀粉酶含量与术后胰瘘发生显著相关.综上所述,在术后第一天监测腹腔引流液淀粉酶的含量可早期预测术后胰瘘的发生.

1.4 小结 综上所述,目前国内外更为认可、更具价值的预测因素包括:BMI、胰腺质地、胰管直径、术前的黄疸程度、手术出血量、胰肠吻合方式、术后第一天腹腔引流液淀粉酶含量.目前新兴的更具前景预测因素包括:胰体的CT值以及估计残余胰腺的体积.

2 预防措施

2.1 术前预防

2.1.1 术前减黄:众多学者研究表明,术前TB过高是POPF的危险因素[6,11,24].我国胰腺癌综合诊治指南提出,术前常规胆道引流解除梗阻性黄疸的必要性尚存在争论.但是对于高龄或体能状态较差的患者,若梗阻性黄疸时间较长,合并肝功能明显异常、发热及胆管炎等感染表现,推荐术前行减黄治疗[48].

2.1.2 术前补充白蛋白:有部分研究表明术前白蛋白的含量是影响POPF的危险因素[25,26],较高的白蛋白水平不仅有利于预防POPF的发生,还能减轻术后各创面的水肿情况,还为术后康复提供较好的营养支持.

2.2 术中预防

2.2.1 选择合适的手术方式:目前胰十二指肠切除术可以通过OPD、LPD、RPD等方法进行.虽然有学者的研究表明,手术方式在降低POPF的发生率无明显差异,但开腹手术时间会较微创手术时间短,而微创手术的出血会较开腹手术出血量少[28,29].有学者认为手术时间以及手术出血量可影响POPF的发生率[31-33],因此我们术前应个体评估患者的情况,选择最优的方案去进行手术治疗,以手术时间最短,出血量最少的安全方案去进行手术.

2.2.2 选择合适的消化道重建方式:目前应用于临床的消化道重建方式可分为两大类,胰胃吻合以及胰肠吻合,两者均可降低POPF的发生率[35,36,39-41].同时各种吻合方式都有其独特的优势.因此,关于胰十二指肠切除术后胰腺残端消化道重建的方式选择仍需进一步研究.

2.3 术后预防

2.3.1 生长抑素以及生长抑素类似物:生长抑素以及生长抑素类似物具有减少胰腺的外分泌功能以及减少内脏血流的功能.Li等[49]研究认为,PD后预防使用生长抑素类似物可降低POPF的发生率.但是同时也有学者持有不同的意见.Yeo等[50]、You等[51]、Adiamah等[52]的研究则认为生长抑素类似物并不能改善患者的预后以及减少POPF的发生率,不推荐术后常规使用生长抑素以及生长抑素类似物.同时McMill等[53]的研究表明预防性使用生长抑素类似物可使内脏血流量减少,这种组织灌注的改变导致吻合口灌注的减少,促进吻合口的缺血和充血,甚至增加POP的风险.因此术后是否应常规应用生长抑素以及生长抑素类似物仍需要进行进一步验证.

2.4 其他 除此以外,应用加速康复外科理念于PD患者,也可以减少患者术后并发症的发生率以及住院时间[54].

3 结论

随着医疗技术的发展,有越来越多的措施去预测以及预防POPF的发生.目前POPF早期预测仍存在困难,与多种危险因素有关,这仍需要大量的前瞻性多中心的深入研究.