带状疱疹后神经痛发病危险因素研究进展*

曾永芬 金 毅

（南京大学医学院附属金陵医院东部战区总医院1 麻醉科；2 疼痛科，南京 210002）

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN) 是带状疱疹后最易发生的慢性并发症，也是最常见的感染后的神经痛[1]。近年来，PHN 的发病率呈增高趋势，我国约有400 万的PHN 病人[2]。尽管PHN 不会危及生命，但剧烈疼痛会严重影响病人的生活质量，40%的病人情感受到中重度干扰，超过40%的病人伴有中重度睡眠障碍及日常生活的中重度干扰[3]，60%的病人曾经或经常有自杀的想法[4]。目前PHN 治疗是一个长期而艰巨的过程，仍有许多病人对各种治疗手段都不敏感，导致病人在此疾病上的医疗费用也越来越高，因此，PHN 的预防尤为重要。目前公认的PHN 发病高危因素是年龄，其次为疼痛及皮损程度，其他发病危险因素如免疫功能、炎性因子等尚无明确定论。因此研究PHN发病危险因素不仅可以早期预防PHN 减少其发病率，同时可以对PHN 进行积极早期干预，使其预后更好，既减少病人心理负担及经济负担，也减轻社会医疗负担。本文就带状疱疹后神经痛与其发病危险因素的研究进展进行综述。

一、PHN 的认识

1. PHN 的定义及流行病学

带状疱疹病人在急性期之后经历持续性疼痛数月，即带状疱疹后神经痛[5]。目前我国较公认的PHN 的定义是指带状疱疹 (herpes zoster, HZ) 皮疹愈合后持续1 个月及以上的疼痛[2]。与其他地区类似，亚太地区带状疱疹通常在70岁左右发病率最高，终生风险概率约为1/3，平均约为3‰～10‰至5%左右。在这些带状疱疹病人中，大约20% (5%～30%) 左右发展为PHN[6]。超过30%的PHN 病人经历着超过1 年的持续性疼痛。住院人群每年PHN 的发生率约为2～25/100 000，且主要为老年病人[7]。带状疱疹病人在急性爆发之后疼痛持续存在1 个月、2 个月、1 年的概率分别为22.7%、12.7%、2.4%[8]。研究显示，在带状疱疹急性爆发后如疼痛持续6 个月以上的PHN病人，其疼痛极有可能持续数年或更久[9]。

2. PHN 的发病机制

PHN 发病机制目前尚不能解释清楚，但PHN的形成机制有如下四种假设：①持续的病毒复制。这种可能性极小，因为抗病毒药物在PHN 期间并不起作用；②由外周神经损伤后诱导的致敏性、高兴奋性、神经病理性疼痛状态。在PHN 病人损伤皮肤中发现部分浸润皮肤的小纤维变性，多种类型神经传入功能发生改变；③中枢神经系统参与。水痘-带状疱疹病毒 (varicella-zoster virus, VZV) 会导致抑制性中间神经元的缺失，导致中枢传入过程的重组和脊髓水平的痛觉神经元的高兴奋性，出现痛觉过敏和痛觉超敏；④二级神经元正常仅对C 纤维有反应，而PHN 时，二级神经元对携有低阈值机械感受器的有髓A 纤维的输入可产生相似反应。这种神经元的高兴奋性可能由于部分神经元分子的改变所导致，包括钠离子通道表达、γ-氨基酸抑制神经元、神经肽调整及表达模式的改变[10]。

3. PHN 的临床特征

带状疱疹病毒侵犯到皮肤前或后，病人在受侵犯感染的皮区往往出现较剧烈的疼痛，如酸痛、刺痛、烧灼样痛。皮疹通常沿单侧受侵犯的躯体或颅神经支配区域分布，呈红色的、斑疹样并且发展为水疱。病人常伴有邻近皮区的损害，皮疹通常在一周至10 天内开始结痂，2～4 周内可恢复。如疼痛持续，即使破损痊愈，亦可发展为PHN[5]。根据浅感觉检查，临床上分为四种PHN 亚型：①激惹型 (irritable nociceptors)：由于外周伤害性感受器过度兴奋产生触诱发痛，即表现为特征性的静态机械性痛觉超敏(static mechanical allodynia in response to light touch/pressure)现象；②麻痹型 (deafferentation)：主要以去传入神经支配现象为主 (deafferentation patients have severe spontaneous pain without hyperalgesia or allodynia)，临床表现为疱疹区剧烈的自发性疼痛而无明显的痛觉过敏或痛觉超敏现象；③混合型 (central reorganization)：临床上出现疱疹区疼痛的同时兼有激惹型和麻痹型特征 (central reorganization patients have severe spontaneous pain with deafferentation or allodynia)；④无激惹型 (normal nociceptors)：极少病人疱疹区虽然有疼痛，临床检查没有明显的浅感觉或温度觉异常 (normal nociceptors patients have severe spontaneous pain without deafferentation or allodynia)[11]。另外根据临床发作特点又可分为三种类型：①持续性疼痛（常描述为持续性烧灼样、酸痛、搏动性）；②间断性疼痛（针刺样、闪电性、放射性）；③痛觉超敏，如触诱发痛（由非疼痛性刺激引起）或感觉过敏（对疼痛刺激产生放大反应）[12]。

二、PHN 的发病相关因素

PHN 的发病危险因素多根据临床特征进行总结，通过多学科专家讨论后考虑年龄、性别、带状疱疹急性期疼痛程度及皮损程度是与PHN 发病相关的[2]，而关于实验性研究方面尚未明确定论。故以下根据公认因素和未明确定论因素两方面进行探讨。

1. 临床上已公认的发病相关因素

（1）PHN 与年龄：PHN 好发于50 岁以上中老年带状疱疹(herpes zoster, HZ)病人，平均发病率为14.33%[13]，且与年龄显著相关，其中50～59 岁HZ病人发病率约为12.28%，大于70 岁病人为17.54%，而79 岁以上HZ 病人，PHN 发病率高达33%[14]。随着年龄的增长老年病人出现免疫衰老，细胞免疫和体液免疫功能均降低，从而导致病毒感染扩散、神经受损严重，同时老年人神经系统损伤的修复能力较年轻人差，故老年病人更易并发PHN[15]。因此临床上，对于老年带状疱疹病人，需着重预防其发展为PHN。

（2）PHN 与带状疱疹急性期疼痛程度及皮损程度：有研究显示HZ 急性期的临床特征，与PHN的发病有一定相关性。Forbes 等[16]通过Meta 分析表明，与PHN 发病相关的急性HZ 的临床特征包括前驱痛、中重度急性痛的视觉模拟评分法 (visual analogue scale, VAS) 评分大于5 分、严重皮疹、眼炎增加。其中，前驱痛和急性期疼痛程度与PHN患病危险的相关性OR (odds ratio) 值（OR 大于1 表示危险因素，OR 小于1 表示保护因素）分别为2.29、2.23，这与严重感染引起更严重神经损伤进而导致PHN 的观点相吻合；严重皮疹的OR 值为2.63，而PHN 发生与皮疹持续时间无明显相关。眼炎OR 值为2.51，眼部带状疱疹发生PHN 的风险较高，但是否因为眼部并发症导致临床症状反应不一，还是因为分子机制方面的改变导致的风险增加，目前尚不清楚。该研究证实急性期的一些临床特征会增加患PHN 的风险，需要加强干预措施。

2.临床上尚未明确定论的发病相关因素

（1）PHN 与T 淋巴细胞免疫：T 淋巴细胞及其亚群在免疫应答中起重要作用，它们在免疫系统中联系着各个独立应答，表现其复杂性。T 淋巴细胞被分为CD8+T 细胞和CD4+T 细胞[17]。前者在其表面表达CD8 糖蛋白，主要是细胞毒性T 细胞 (cytotoxic cell, CTL)，通过与主要组织相容性复合体(histocompatibility complex, MHC) I 类抗原结合，识别其靶向细胞；后者可根据其分泌的细胞因子和特定的转录因子如Th1、Th2、Th17、Th22、Tfh、调节性T 细胞等进一步分为不同的亚群。T 细胞的紊乱可导致免疫病理学，并与许多疾病包括自身免疫性疾病的产生有关[18]。免疫功能降低易导致带状疱疹病毒感染的扩散，进而加重神经受损。带状疱疹及其并发症PHN 在细胞免疫抑制的病人中更加严重[19]，早期研究表明[20]，检取9 例带状疱疹急性期病人破损的皮肤组织，活检发现其中3 例病人标本中CD8+T 细胞浸润明显少于其他6 例病人，在同样治疗情况下，该3 例后期发展为PHN，另6 例未发展为PHN。该项研究表明，在发展为PHN 的带状疱疹急性期病人破损皮肤组织中免疫细胞减少，而免疫细胞的减少将导致对VZV 的有效抑制减弱、皮肤节段损伤加重，进而导致持续性神经痛，最后发展为PHN。该研究对预测带状疱疹急性期病人是否进展为PHN 的可能性提供参考依据。同样，最新的研究数据[21]发现，在老年病人中，与非PHN病人相比，PHN 病人其血清CD8+T 细胞明显减少。而在年轻病人中，非PHN 病人与PHN 病人血清中CD8+T 细胞无明显差异。该研究结果表明，CD8+T细胞的减少可能是老年病人发展PHN 的主要免疫机制，也为临床上预防老年带状疱疹病人发展为PHN 提供有力依据。此外Huang 等[22]研究发现，采用加巴喷丁+射频治疗的PHN 病人，VAS 评分明显低于单独使用加巴喷丁治疗的病人，前者外周血中CD4+T 细胞和CD4+/CD8+T 细胞比例逐渐增加，而CD8+T 水平下降，结果表明加巴喷丁+射频治疗改善疼痛作用可能与提高T 细胞免疫有关。该研究也间接表明改善T 细胞免疫是治疗PHN 的一种有效途径，为临床治疗PHN 提供新思路。

Gowrishankar 等[23]从感染VZV1 至4.5 个月的病人在其死亡之前获取感觉神经节，这些病人的死亡病因并非带状疱疹导致。通过对神经节上浸润T 细胞的检测发现，带状疱疹病毒抗原阳性的神经节并不表达MHCI 类，神经节周围未发现CD8+T 细胞浸润，其研究结果表明，在应对带状疱疹病毒的免疫反应中，CD8+T 细胞并非直接对病毒感染的神经元起作用。此外，Zhu 等[24]的研究表明血清CD3+T、CD4+T、CD8+T 细胞在发展为PHN 比未发展为PHN 的带状疱疹急性期病人中虽明显减少，但两组之间无统计学差异，进而说明T 淋巴细胞的改变对于预测带状疱疹急性期是否发展为PHN 不一定可行。

综上表明，T 淋巴细胞与PHN 发生发展有紧密联系，但目前的研究结果是否具有明确关联无法得出一致的结论。

（2）PHN 与炎性细胞因子：细胞因子是由神经元、活化的小胶质细胞和星形胶质细胞、单核细胞、巨噬细胞和T 细胞释放的一类小分子多肽，具有多种免疫和生理功能[25]，其中参与炎症反应的细胞因子称为炎性细胞因子。炎症因子通过影响周围神经、背根神经节、脊髓和大脑在疼痛的产生和维持中起着关键性作用。在周围神经系统中，炎症因子可以导致神经纤维的痛觉敏化，上调背根神经节的兴奋性。许多细胞因子，如肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor, TNF-α)、白介素-1 (interleukin, IL-1)、IL-6、IL-8、IL-10 等均已被证实在神经痛的产生中起到重要的作用[26]。Xu 等[27]通过对比研究发现，在特定大鼠模型（对大鼠行单次腹腔注射奥沙利铂致其发生急性神经毒性）中炎症因子及其因子受体的上调可通过影响痛觉传递的下行抑制通路，进而产生神经痛，主要涉及到IL-1β、IL-6 和TNF-α 等致炎因子。PHN 是临床最为常见的神经病理性疼痛之一。Zhu 等[24]的研究发现，发展为PHN 的带状疱疹急性期病人其血清中IL-6 的水平明显高于未发展为PHN 的带状疱疹病人，并且血清中IL-6 的含量与急性期VAS 评分呈正相关，由此推测带状疱疹急性期的炎症反应，尤其是血清IL-6 浓度与急性带状疱疹病人的痛觉敏感程度、以及是否发展为PHN有着紧密联系[24]。Tay 等[28]将PHN 病人采用鞘内激素治疗后分为治疗有效组和治疗无效组，分别抽取其脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 进行体外培养T98G 细胞（只释放IL-6 炎症因子）。结果显示，治疗有效组的IL-6 释放明显少于治疗无效组，并且治疗有效组的IL-6 释放量少于其治疗前。该研究表明脑脊液中的IL-6 浓度变化与PHN 病情程度呈显著相关，IL-6 的减少可以作为评价PHN 治疗有效的一个潜在性的实验指标。另有学者在带状疱疹病人疱疹发生及疱疹完全结痂两个阶段收取病人脑脊液并检测IL-8 浓度，结果发现在疱疹完全结痂的病人脑脊液中，其IL-8 的浓度明显升高且疼痛持续超过1 年，且具有统计学差异。该研究认为，在疱疹完全结痂病人脑脊液中IL-8 浓度升高可以有效的提示该病人发展为难治性PHN 的概率[29]。

神经营养因子是一类小分子肽类物质，用以支持成熟神经元的生长。神经营养因子家族包括神经生长因子 (nerve growth factor, NGF)、脑源性神经营养因子 (brain-derived neurotrophic factor, BDNF)、神经营养素-3、5 (neurotrophin, NT-3、NT-5)、胶质细胞源性神经营养因子 (glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF)等。带状疱疹引起的神经损伤将会导致NGF在巨噬细胞、成纤维细胞中上调，同样BDNF、NT-3和GDNF 在损伤神经中上调以应对炎症反应，提示炎症反应与神经营养因子相关[30]。最新研究表明，与健康人相比，PHN 病人CSF 中BDNF、NGF、NT-3、NT-5 降低，以及IL-1 升高，而BDNF、NGF、NT-3、NT-5水平分别与IL-8、TNF-α、IL-1、IL-5水平明显相关，充分说明PHN 发展与炎症因子密切相关[31]。

然而，Üçeyler 等[32]通过采集PHN 病人皮损部位组织，根据相关炎症因子的基因特异性进行局部基因表达检测，并对PHN 病人和健康人血液进行炎症因子系统基因表达检测进行对比研究，结果发现皮损部位活检的炎症因子局部基因表达在有皮损的PHN 病人和无皮损的PHN 病人之间无明显差异（除了两例皮损病人高IL-6、IL-10 基因表达），且PHN 病人和健康人之间炎症因子系统基因表达也相似，该研究表明，炎症因子基因表达对PHN 的发生、发展无明显特异性。

综上所述，无论在血清还是脑脊液中，炎症因子浓度与PHN 发展呈强关联，不仅可以在临床对急性带状疱疹病人发生PHN 的风险进行判断提供预测指标，从而更好早期预防，同时，炎症因子在PHN 发展过程中的动态变化，也可以为未来治疗难治性PHN 提供新的研究思路。

（3）PHN 与miRNA：miRNA 是一类小的、非编码、单链RNAs。在人体体液中极其丰富，通过结合miRNA 转录点特定的靶位来抑制丰富的下游基因，在许多疾病调控过程中起重要作用[33]。miRNA 在促进细胞生长、抑制凋亡及抗病毒反应和病毒复发中起到重要作用。此外，miRNA 与细菌感染时炎症反应、免疫反应相关。基因本体论 (gene ontology, GO) 分析结果表明，有一部分基因确实涉及神经痛及免疫系统，如miR-127-5p 协调神经丝介质多肽，是中枢系统神经元细胞骨架的主要组成部分[34]。临床研究表明鞘内注射miR-145 可以通过调节脊髓后根神经节 (dorsal root ganglia, DRGs) 通路来治疗神经疼痛，miRNA 已作为神经疼痛治疗的潜在临床靶点[35]。miRNA 和其他非编码RNA 已经被认为是潜在链接神经疼痛的主要开关。带状疱疹后神经痛是临床研究较多的神经痛[36]，其发生也可能与机体相关miRNA的表达变化有关[37]。早期研究发现，带状疱疹病毒感染者与健康病人存在五种明显不同的miRNA 表达[38]。Huang 等比较了急性带状疱疹病人和PHN 病人的血清miRNA，发现血清中157 种miRNA 在PHN 与急性带状疱疹病人中是不同的。与急性期相比，PHN 病人血清中有17 种miRNA 水平上调、139 种miRNA 下降，miR-34c-5p、miR-107、miR-892b、miR-486-3p 和 miR-127-5p 在PHN 病人表达显著升高[39]。Li 等发现，与健康人群比较，miR-190b、miR-571、miR-1276、miR-1303、miR-943 和 miR-661 在带状疱疹病人血清中明显升高，并且认为miR-190b 在免疫和炎症的调控中起着关键作用[40]。以上研究数据表明，miRNA 将对检测潜伏HZ 感染以及非侵入性诊断PHN 的生物标志具有潜在性价值，亦为临床治疗难治性PHN 提供了新的可能的治疗靶点。

（4）其他：除以上相关因素之外，近几年有研究发现家族史与PHN 发病同样具有一定的关联性。家族史通常称为首要基因测序，Suo 等对中国北京被调查的病人通过面对面的访问，得出HZ 家族史与HZ 的发生具有相关性，并且其与HZ 病人发展为PHN 或HZ 复发的关联性更大[41]。锌缺乏已作为PHN 发生风险因素，锌可以通过钙离子通道和受体放大疼痛，2 例锌缺乏的PHN 病人在常规治疗过程中加以补锌治疗后，治疗效果良好[42]。此外糖尿病及肿瘤病人其PHN 发病风险高，可能有免疫相关因素。而抑郁及焦虑与PHN 发病无明显的相关性[16]。

三、小结与展望

综上所述，PHN 的发病与多种因素有关，主要是年龄、临床特征、免疫T 细胞、炎症因子及miRNA。现临床上治疗PHN 主要是药物治疗。而对于时间较长的PHN 病人，药物治疗效果不明显，或需长期服用镇痛药。通过对这些危险因素的分析，不仅可以在带状疱疹急性期预防PHN 的发生、增加对PHN 诊断的生物标志的认识，达到早期预防、早期干预，同时免疫、炎症及miRNA 方面相应指标的变化可为今后临床上更好地治疗PHN 提供潜在靶点，进一步改善PHN 病人预后。