疼痛：COVID-19 感染的难题之一*

张义丹 林彩虹 赵留杰 徐 波 臧卫东 曹 靖

(1 郑州大学基础医学院人体解剖学系，郑州450001；2 郑州大学医学科学院神经科学研究所，郑州450001；3 中国人民解放军南部战区总医院麻醉科，广州510010)

2019 年12 月，一种由新型冠状病毒引起的肺炎被首次报道，该疾病在2020 年2 月11 日被世界卫生组织(WHO)命名为COVID-19 (Coronavirus Disease)。目前认为严重急性呼吸综合征冠状病毒2型病毒(SARS-CoV-2) 是COVID-19 的病原体，作为冠状病毒β 亚家族的新成员，SARS-CoV-2 与蝙蝠严重急性呼吸综合征(SARS)样冠状病毒 (bat-SLCoVZC45) 有超过85%的同源性，与2003 年发现的非典-CoV 和2012 年发现的中东呼吸综合征病毒 (MERS-CoV) 属于同一类。该病毒已经引起全球范围内的疫情大暴发，美国约翰斯·霍普金斯大学发布的COVID-19 疫情最新统计数据显示，截至目前，该疾病已席卷多个国家和地区，全球新冠肺炎确诊病例已超2000 万例。其中，美国确诊病例累计超过500 万例，巴西确诊病例累计超过200 万例。目前，全球病例数还在不断攀升。

据报道，COVID-19 病人潜伏期一般为1～14天，普遍在3～7 天之间出现症状。COVID-19 病人的临床表现多样且严重程度差异很大，从无症状到死亡，多数病人为轻症且预后良好。值得注意的是，部分病人除出现发热、乏力、咳嗽、呼吸困难等明显的呼吸道疾病症状外，往往还伴有不同程度和不同部位的疼痛。通过对COVID-19 病人临床特征的研究报道进行检索，我们发现部分病人出现神经系统症状，包括疼痛、味觉和嗅觉丧失等症状。在疼痛症状中，肌肉痛/关节痛出现率较高，在一份关于COVID-19 病人临床特征报道中，肌肉痛/关节痛症状出现率高达51.8%[1]；在美国报道的一份研究中，肌肉痛/关节痛症状出现率达到了60.3%[2]。由于前期COVID-19 病人主要以发热、乏力、咳嗽、呼吸困难等明显的呼吸道疾病症状入院，因而神经系统症状最初并未引起病人、临床医师以及相关科研人员的关注，这有可能导致了大量神经系统症状相关临床数据的丢失，疼痛的发病率可能被严重低估。一项对COVID-19 的认知、态度和行为现状的网络调查研究发现[3]，居民对肌肉疼痛或疲劳 (62.7%) 等症状的知晓率远小于咳嗽(99.5%) 和发热 (96.0%)等常见症状。我们需要加大对COVID-19 病人出现疼痛症状的关注，及时了解并给予干预治疗，以缓解病人的痛苦。

疼痛是人体对外界刺激或者内在机体损伤的一种应激反应。一方面，疼痛是就有害刺激对机体发出警报，作为一种防御机制对人体具有保护作用；另一方面，长时间的疼痛可能从以下几个方面影响病人：①对生理方面的影响：表现为对饮食和睡眠等正常生活的明显干扰，使病人的舒适度下降；②对心理方面的影响：表现为痛苦、烦躁、焦虑、抑郁等负面情绪的增加；③对疾病治疗的影响：疼痛持续地在病人身体、心理及精神上造成严重的负性影响，不利于临床治疗的顺利开展并影响治疗效果。因此，分析COVID-19 病人疼痛症状的临床特征，探究SARS-CoV-2 引起疼痛的潜在分子学机制十分具有必要性。

目前对COVID-19 的研究多数集中在流行病学分析、诊断治疗以及相关药物筛选上，对COVID-19 潜在的疼痛相关表现及其病理生理学机制的研究较缺乏。本文通过将国内外最新的相关临床研究报道结合本团队的研究方向，就COVID-19病人伴随疼痛症状的数据进行总结、 探讨相关机制以及可行的防治策略，以期临床中COVID-19 病人的疼痛能够引起人们重视，并为现有诊疗策略提供一些新思路和补充。

一、COVID-19 病人的疼痛症状

COVID-19 病人除了出现发热、咳嗽和咽喉干痛等明显的呼吸道症状外，部分病人还出现了神经系统症状。目前，被报道的神经系统症状主要有[4]：①中枢神经系统：头晕、头痛、意识受损、急性脑血管疾病、共济失调和癫痫发作；②外周神经系统：味觉、嗅觉以及视觉障碍、神经疼痛；③骨骼肌损伤。在武汉市接受治疗的214 例COVID-19 病人中就有多达78 例病人出现典型的神经系统症状。在这些病人中，最常见的症状包括头晕(36 例，16.8%)、头痛 (28 例，13.1%)、味觉障碍(12 例，5.6%)和嗅觉障碍 (11 例，5.1%) 等[4]。另一项关于3062 例COVID-19 病人临床特征的荟萃分析显示[5]，男性感染者比例较高 (56.9%)，最常见的临床表现为发热 (80.4%)、疲劳 (46.0%)、咳嗽 (63.1%) 和咳痰 (41.8%)，其他常见症状包括肌肉酸痛(33.0%)，次要症状包括头痛 (15.4%)、咽痛 (13.1%)和腹痛 (4.4%)。COVID-19 病人神经系统相关的疼痛症状引起了我们的关注，病人出现的疼痛症状包括头痛、胸痛、腹痛、周身疼痛（肌肉痛/关节痛）等，还有少部分男性病人出现睾丸痛等不典型症状。

根据文献报道，COVID-19 病人出现的疼痛症状频率最高的是肌肉痛或/和关节痛，其次是头痛，出现率较低的是腹痛和胸痛。钟南山院士团队的一项大规模的研究中收集了来自552 家医院的1099名病人（非重症926 例，重症173 例）的数据，这些病人有150 例 (13.6%) 出现头痛，164 例 (14.9%) 出现肌肉痛或/和关节痛[6]；Zhang 等[7]回顾性分析了120 例确诊为COVID-19 病人的临床特征，发现该组病人肌肉痛症状出现57 例 (47.5%)，头痛症状出现28 例 (23.3%)；Chen 等[8]研究的203 名病人中，肌肉痛和关节痛有54 例(26.6%)，头痛10 例 (4.9%)，胸痛4 例(2.0%)，腹痛4 例(2.0%)。部分关于湖北省前期COVID-19 病人的研究中[9]，病人出现的疼痛种类比较单一且出现疼痛的病人占比较少，猜测可能的原因有以下几点：①研究对象数量偏少；②武汉前期大量病人涌入医院，医疗体系负荷过重导致部分病人的临床数据记录不全；③病毒在传播过程中出现变异，毒性发生了改变。而在其他省份大量医护人员开始对口支援湖北省后，关于COVID-19 病人记录在案的疼痛种类相对齐全且出现疼痛的病人占比有所提高。

湖北省以外的其他省市也报道COVID-19 确诊病例出现了咽喉痛以外的疼痛症状。广州[10]90 名感染SARS-CoV-2 的病人中，25 例 (27.8%)出现肌肉痛/关节痛，4 例(4.4%) 出现头痛，其余大多表现为发热和咳嗽。河南省卫生健康委员会正式发布的1079 例COVID-19 病人的流行病学研究发现[11]，由于与湖北接壤，河南省病例主要为输入性病例，在605 例病人中，出现头痛21 例 (3.5%)、6 例胸痛(1.0%)。来自上海平均年龄为51 岁（IQR, 36～64 岁）的249 例病人中仅有28 例 (11.2%) 报告有头痛症状[12]。而中国西南地区报告的病人疼痛症状出现率也很低，仅有2 例(1.5%)病人出现肌肉痛[13]。对比湖北省，中国其他地区病人疼痛症状出现率相对较低，具体原因并不明确。

尽管中国的研究者对COVID-19 病人的临床症状和流行病学特征已经进行了大量的研究和描述，但研究对象大部分是来源于中国的COVID-19 病人。由于SARS-CoV-2 已被发现存在多种突变体[14]，各个国家和地区病人的临床表现可能存在差异。因此，在中国以外的COVID-19 病人的临床症状和体征也应进行分析。Bialek 等[2]分析了美国2020 年2月12 日至4 月2 日期间在实验室确诊的11 235 例病人（291 例儿童和10 944 例成年人）的体征和症状数据。这11 235 例病人中，报告肌肉痛症状的有6779 例(60.3%)、头痛6416 例 (57.1%)、腹痛1346例(12.0%)。相对于中国，美国病人各类疼痛症状比率较高，不排除病毒亚型的不同导致临床症状的差异。

卢子龙等[15]通过对2020 年1 月15 日至2 月15日收治的101 例确诊COVID-19 病人临床资料进行分析，发现以腹痛腹泻为首发症状有13 例 (12.9%)，以头痛为首发症状有9 例 (8.9%)。在湖北省中西医结合医院就诊的123 例COVID-19 轻型病人中，以头身痛为首发症状就诊的共计30 例 (24.4%)[16]。除了湖北，北京地区具有完整就诊资料的27 名COVID-19 病人中也有部分病人以周身疼痛9 例(33.3%)、头痛6 例(22.2%)作为首发症状入院[17]；在解放军总医院第五医学中心收治的50 例COVID-19病人中，入院时症状为肌肉痛的病人多达16 例 (32.0%)[15]。这表明，疼痛可能在某些情况下早于发热或呼吸道症状作为一个初始症状出现，这值得人们注意。对无明显诱因出现疼痛的病人进行COVID-19 检测可以在一定程度上避免病人无意的大面积病毒传播。同样的情况在中国以外的地区也有报道，韩国[18]早期登记确诊的28 名COVID-19病人中，入院隔离时的症状主要是咳嗽8 例 (28.6%)和咽痛8 例 (28.6%)，其次是发热7 例 (25.0%)、肌肉痛7 例(25.0%)、头痛7 例 (25.0%)和腹痛1 例 (3.6%) 。

我们还关注了各种因素，如病人疾病严重程度、血氧饱和度以及年龄等与COVID-19 病人出现疼痛症状的关系。Guan 等[6]报道，非重症病人和重症病人出现头痛 [124 (13.4%) vs. 26 (15.0%)] 和肌肉痛或/和关节痛[134 (14.5%) vs. 30 (17.3%)]症状的比例并没有明显差异；这与Wang 等[19]的研究一致，非ICU 和ICU 病人出现头痛[6 (5.9%) vs. 3 (8.3%)]和肌肉痛或/和关节痛[36 (35.3%) vs. 12 (33.3%)]症状的比例并没有明显统计学差异；但是，Zhang 等[20]比较了重症病例（30 例）和普通病例（90 例）出现疼痛症状的比例，两组病人中，重症病人出现头痛[18 (60.0%) vs. 10 (12.2%)]和肌肉痛[26 (86.7%) vs. 31 (34.4%)]的比例高于普通病例组，且具有统计学差异。疼痛症状的出现是否对病人全身状况的改变具有提示作用的研究报道现在还颇具争议，需要我们进一步挖掘临床数据并通过动物实验进行验证。Wang 等[21]对武汉联合医院住院的69 例COVID-19确诊病人进行回顾分析后发现，69 例病人中肌肉痛/关节痛21 例 (30.4%)、头痛10 例 (14.5%)、腹痛10 例 (14.5%)、胸痛6 例 (8.7%)。根据入院时最低血氧饱和度，将病例分为血氧饱和度≥90%组（55 例）和血氧饱和度＜ 90%组（14 例），两组病人头痛[10 (18.2%) vs. 0 (0%)]和肌肉痛/关节痛[19 (34.5%) vs. 2 (14.3%)]出现比例相差较大，但未见有统计学差异。另一项对武汉COVID-19 确诊病人的回顾性调查[19]发现，与年轻病人相比，65 岁及以上的病人具有更严重的症状，并且更有可能经历多器官受累和死亡，而老年病人疼痛症状的出现率与年轻病人相比并未有明显的差异。美国CDC 发布的报告显示，当地儿科病人较少报告肌肉痛、头痛和腹痛，22.7%的儿科病人报告有肌肉痛，27.8%报告头痛，5.8%报告腹痛。相比之下，在18～64 岁的病人中，分别有61.3%、57.9%和12.1%的病人报告出现这些症状[2]。

二、COVID-19 病人出现疼痛症状的可能原因及机制

1. 细胞因子风暴

细胞因子风暴又称为细胞因子瀑布级联 (cytokine cascade)，由Ferrara 首次提出，是指在机体感染微生物后或者其他情况下，免疫系统被过度激活，导致体液中多种细胞因子迅速大量产生的现象，这些细胞因子包括肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，白细胞介素-1、2、4、6、8、10、12 (IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12)，干扰素 (IFN-α、IFN-β、IFN-γ) 等[22]。因SARS 冠状病毒、2009 甲型H1N1 流感病毒、禽流感病毒等均可导致细胞因子风暴，且是导致急性呼吸窘迫综合征 (acute respiratory distress syndrome, ARDS) 的根本原因，从而进入公众视野[23]。Huang 等[24]在《柳叶刀》上发表的一项临床回顾性研究显示，COVID-19 病人尤其是危重症病人的血浆中IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A 和TNF-α 等细胞因子普遍较高。大量研究证明，肌肉组织中增多的细胞因子和炎症介质等可以通过刺激组织中的伤害性感受器引起或加重疼痛，抑制炎症因子能够缓解疼痛症状[25,26]。细胞因子还可以通过改变背根神经节 (dorsal root ganglion, DRG) 感觉神经元中的钠、钙等离子浓度，增大神经元兴奋性，引起疼痛[27,28]。TNF-α 能够诱导脊髓和DRG 中IL-6 上调[29]，而IL-6 又被报道可以增加TNF-α 受体的表达[30]，这表明如果不能够及时给予治疗，细胞炎症因子之间的交互作用会进一步加剧炎症反应引起神经损伤，诱发持续的疼痛。

2. 神经系统受到病毒侵犯

神经系统损伤是引起疼痛的常见原因，如脑缺血/出血引起的中枢痛；周围神经损伤引起的外周神经病理性疼痛等。多数冠状病毒感染除了侵犯呼吸道外，还能通过跨神经元和造血途径进入中枢神经系统，导致脑炎和神经系统疾病[31]。COVID-19 病人的尸检结果显示，脑组织充血水肿，部分神经元变性，在个别大脑组织和脑脊液中也检测到了病毒[32]。临床发现部分COVID-19 病人出现头痛、癫痫、意识障碍等类似颅内感染的临床症状，这些也可以作为SARS-CoV-2 病毒侵犯神经系统的证据[33]。

3.血管紧张素转化酶2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)

ACE2 是公认的SARS-CoV-2 的功能性受体。据报道，SARS-CoV2 通过膜融合进入细胞会明显下调ACE2 的表达[34]。ACE2 在大脑神经元广泛表达，ACE2 激活剂能够促进TNF-α、IL-6 等炎症因子恢复到正常水平，并显著增加谷胱甘肽、白细胞介素-10 水平，从而对大鼠实验性脑缺血/再灌注损伤具有保护作用[35]。大鼠杏仁核神经元中ACE2过表达与自发性抑制性突触后电流（反映突触前γ-氨基丁酸的释放）在基底外侧杏仁核 (basal lateral amygdala, BLA) 锥体神经元上的频率增加有关，能通过激活中枢MasR 来减少焦虑样行为[36]。ACE2除了在大脑神经元中表达，在脊髓背角中的神经元和小胶质细胞中也被检测到。先前的研究表明，疼痛引起ACE2 表达下调[37]，ACE/Ang II/AT1 receptor 受体途径促进脊髓背角的疼痛传递，而ACE2/Ang (1-7) /Mas 受体途径可能通过抑制p38 丝裂原活化蛋白激酶磷酸化来减轻疼痛，激活脊髓背角的ACE2受体可以缓解福尔马林诱导的小鼠伤害感受以及2型糖尿病引起的神经病理性疼痛[38,39]。SARS-CoV-2作用于ACE2 引起疼痛的相关机制仍需要基础研究进行验证，但这也提醒我们ACE2 可以作为一个潜在的镇痛靶点进行研究。

4.代谢障碍

肌肉痛在所有疼痛症状中被报告的次数和频率都是最高的，这种症状可能是由骨骼肌损伤引起的，由肌酸激酶水平升高证实。COVID-19 病人中最常见的实验室检查异常是总淋巴细胞数量减少、凝血酶原时间延长和乳酸脱氢酶升高。138 例病人中高达55 例病人 (39.9%) 出现乳酸脱氢酶升高[19]。在99 例COVID-19 病人中，出现肌肉疼痛11 例(11.1%)，头痛8 例(8.1%)，其中13 例 (13.1%) 病人肌酸激酶升高，75 例 (75.8%) 病人乳酸脱氢酶升高，其中1 例还出现异常肌酸激酶 (6280 U/L) 和乳酸脱氢酶 (20 740 U/L)[40]。有研究报告，有肌肉症状的病人比没有肌肉症状的病人肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平更高，同时研究者发现严重感染病人的肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平远高于非严重感染病人[21,41]。我们猜想，SARS-CoV-2 引起机体缺血缺氧，进而损害细胞的代谢反应导致肌肉细胞和神经元的损伤诱导肌肉痛/关节痛和神经痛的产生。

三、COVID-19 病人疼痛症状的诊疗策略

目前还没有特定的抗病毒药物或疫苗可用于治疗或者预防SARS-CoV-2 感染。根据中国目前的临床指南和治疗MERS 病人的经验，传统医学和传统中药都被用于治疗SARS-CoV-2 病人，而在目前的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（试行第七版中）还并未有针对COVID-19 病人合并疼痛症状的统一处理方式。因此，我们综合了各神经科医师的研究和经验以及新型冠状病毒肺炎临床防控疼痛科专家共识[42]，对COVID-19 病人疼痛症状的诊疗策略进行以下建议。

1. 使用疼痛评估工具对COVID-19 病人的疼痛程度进行评估，以便对不同程度的疼痛病人制订不同的治疗策略。对于能够正常交流的病人，可以使用疼痛自我报告式工具，如视觉模拟评分法(visual analog scale, VAS) 、数字评分法 (numerical rating scale, NRS)、面部表情疼痛评估 (face pain scale, FPS) 等；而对于出现意识障碍或进行气管插管的危重症病人，可使用观察性评估工具，如重症监护疼痛观察工具 (critical-care pain observation tool, CPOT) 等 。

2. COVID-19 流行期间，临床医师应将无明显诱因出现神经系统表现的病人和COVID-19 感染进行鉴别诊断，以避免延误诊断或误诊，并失去治疗和防止进一步传播的机会。

3. 医师在接诊或会诊时需要引起高度重视，条件允许，可进行头部MRI 平扫和增强检查，在病人配合情况下可行腰椎穿刺检查，并且行脑脊液的2019-nCoV 核酸检测。

4. 对合并神经系统疾病症状的COVID-19 病人需要结合颅内感染诊治原则和COVID-19 诊治指南，增加脱水、护脑、控制癫痫、抗精神症状等常规处理。

5. NSAIDs 类、阿片类、辅助镇静剂以及抗焦虑药物等镇痛药物可根据病人合并疾病情况进行调整运用。在必要情况下，针灸、电针等非药物镇痛亦可作为必然的控制手段。

6. COVID-19 病人治愈后还未发现有明确的后遗症，我们需要对COVID-19 病人进行定期电话随访，追踪病人的长期愈后，掌握COVID-19 病人是否存在由SARS-CoV-2 引起的慢性疼痛症状。