先天性肺隔离症诊疗新进展

肖牍清 王戈菲 吴兆红 俞钢 周晓彤

先天性肺畸形(congenital thoracic malformations，CTMs)是一种罕见疾病，占所有先天性疾病的5%～18%，每10 万人中累积发生30 ～42 例，CTMs 主要包括先天性肺气道畸形(congenital pulmonary airway malformation， CPAM)、PS 和支气管闭锁，其中先天性PS 约占所有CTMs 的6.45%[1]。 先天性PS 患儿的隔离肺组织无正常的呼吸功能，缺乏正常的气管支气管树，通常由1 条或多条异常动脉供血，常来源于胸主动脉和腹主动脉，腹腔主干、肋间动脉、胃左动脉来源较少见，而静脉主要回流到肺静脉或体循环[2-3]。 在过去的二十年中，产前诊断已经成为常规，成熟的产前、产后成像技术可发现漏诊病例，但目前临床医生对先天性PS 患儿的诊治存在认知不足，现就先天性PS 发病的可能机制、诊断及治疗进展予以综述，以便为临床提供理论依据。

1.病因和分类

(1)病因:PS 于1861 年由Rokitansky 首次报道，其病因及发病机制至今仍不明确[4]。 1902 年Pryce 提出辅助发芽学说，其研究认为PS 患儿在胚胎发育期间存在独立血供的肺芽组织，可随肺组织发育。 1956 年，Smith 提出PS 胚胎期肺动脉发育不全，体动脉压力较高，病变肺组织受压而产生囊性纤维样病变，最终导致肺隔离症[5]。 1994 年Hoxb 基因首次被学者提出参与调控胚胎肺组织发育过程，其中Hoxb-5参与肺发育早期分支过程，Volpe 等[6]的研究结果证实，Hoxb-5 在胎儿肺发育的假腺期(主呼吸道发育和末端支气管形成)高表达，在小管期(腺泡出现、气血屏障形成)开始下降，肺泡期Hoxb-5 蛋白表达正常，而在PS 的病变肺组织中Hoxb-5 蛋白较正常肺组织增高。 2017 年Jung 等[7]提出PPARγ 通过肺泡细胞间粘附系统在胎儿肺发育过程中发挥重要作用，PPARγ 的缺乏可导致CTMs，也有研究发现，与相邻正常肺组织相比，病变肺组织中ACSL5 和Wnt2B 蛋白的表达明显降低[8]。

胚胎发育异常是导致PS 的重要因素，而基因的表达决定了胎儿发育的方向，有研究报道，Hoxb 基因组中Hoxb-2 与肺癌的发生有关，CPAM 中癌症基因的突变率高于正常患儿[9]。 探讨先天性PS、CPAM 的相关基因，及其与癌症基因的关联性，对决定患儿手术、评估远期转归及胎儿产前基因筛查有指导意义。

(2)分类:目前，我国专家建议认为，先天性PS 属于先天性肺实质合并肺血管异常，根据隔离肺组织有无完整的胸膜与正常肺组织分界， 将 PS 分为叶内型( intralobar sequestration， ILS)和叶外型(extralobar sequestration， ELS)，ELS 中有15%的病例为膈肌下隔离肺[10]。 先天性PS 合并有先天性肺气道畸形( congenital pulmonary airway malformation， CPAM)常被归为混合型。 混合型中的肺囊腺样病变是先天性PS 中远端肺组织的发育异常所致，将PS 合并CPAM 归为混合型目前尚存争议。 ILS 常与支气管相通，好发于左肺下叶，无性别差异，约占PS 的75%。 大多数ILS患者在青春期或者成年早期出现症状，多表现为复发性肺炎、咯血和呼吸困难。 ELS 亦好发与左肺下叶，但与ILS 相比，ELS 患者男性比例较高(4 ∶1)，约占PS 的25%。 由于ELS 隔离肺组织有完整的胸膜，通常与正常肺组织支气管不相通，故ELS 患者较少表现为肺炎[11]。

Zhang 等[12]的研究结果显示，ILS 与ELS 的静脉回流不同，ILS 主要通过肺静脉，尤其是下肺静脉回流，而ELS 的静脉回流主要是通过奇静脉和半奇静脉进行的。 ILS 患儿的感染率为71.2%(79/111)，ELS 患儿的感染率为31.4%(16/51)。 ILS 和ELS 在病理解剖、静脉回流以及临床症状等方面都存在差异，因此临床中将PS 分为叶内型和叶外型具有重要意义。 研究先天性PS 的不同分型，可辅助患儿治疗决策，减少术中风险，使患儿接受更安全、有效的治疗，提高患儿的生存质量。

2.诊断方法

(1)超声:近年来，随着超声检查技术的发展，胎儿超声(fetal ultrasound，FUS)和肺超声(lung ultrasound，LUS)对于先天性肺疾病的诊断具有重要价值[13]。 目前，产前FUS 被认为是诊断PS 的首选方法[14]。 PS 患儿的超声表现具有特异性，其通常表现为强回声或稍强团块状回声，内部回声均匀，以楔形或三角形多见。 彩色多普勒超声显示病变肺组织的异常供血动脉，若血供来自胸主动脉或腹主动脉，则应考虑PS，若血供来自肺动脉则为肺囊腺瘤。 根据团块的位置以及团块回声的强弱还可与肾上腺病变、膈疝等疾病相鉴别[15]。

LUS 是诊断CPAM、PS 的重要方法。 Michele 等对7 例新生儿患者肺超声和CT 结果的对比研究显示，LUS 的诊断与CT 扫描的结果高度一致[16]。 除诊断特定的肺部疾病，新生儿LUS 也是随访和后期处理的有用技术，可以避免多次暴露于辐射。 LUS 可在新生儿重症监护病房床边进行操作，可以指导或协助新生儿肺部疾病的管理， 如指导机械通气和外源性肺表面活性剂的应用，协助新生儿PS 的治疗[17]。

FUS 中胎儿肺头比(cysticadenomatoid malformation volume ration， CVR)是评估胎儿预后的重要指标，CVR 值＝(长×宽×高×0.52)/头围。 CVR＞1.6 预测胎儿水肿风险增加80%，安鹏等[18]对88 例胎儿PS 的回顾性分析结果也证实CVR＞1.6 的胎儿水肿发生率、产后呼吸窘迫发生率较高。近年来，有学者提出，CVR＜2.0 的胎儿无需宫内干预，可随访观察，Yasushi 等[19]的研究结果显示，所有出生后24 小时内需要手术的患儿CVR 值均大于2.0，另一项对82 例胎儿的随访研究也表明，CVR＜2.0 的胎儿是相对安全的，胎儿水肿发生率较低。 CVR 对于评估PS 胎儿病情严重程度和预测胎儿水肿的发生有重要作用，但不能仅依据CVR 值来决定是否需要对胎儿进行干预。

(2)MRI 与CT:产前超声是目前最常用的先天性肺畸形的诊断方法，但在判断肺畸形供血动脉上有一定的局限性，尤其是伴有肩甲下区和皮下气肿时，对肺部病变的检测有一定的限制。 MRI 则在成像上有一定的优势，MRI 不受母体体质、胎儿定位和羊水体积的限制，由于增强了软组织造影的分辨率，MRI 可以提供更多关于病变解剖位置的信息，确定供血动脉，MRI 对于胎儿肺隔离症的诊断及预后有较高价值，可作为肺部异常胎儿产前检查的重要补充方法。

Rodrigo 等回顾性分析103 例经病理确诊的CTM 的影像学资料后发现，胎儿MRI 检测在正确判断是否存在供血动脉方面优于产前超声，MRI 的准确率为88%，而超声的准确率为72%[20]。 Keller 等[21]的研究显示，利用MRI 的相关数据计算胎儿的相对及绝对肺容量后，PS 胎儿的数值均低于正常。 Kasprian 等[22]认为，胎儿期MRI 可作为中晚期妊娠时评价胎儿肺发育的重要手段。 容量测定、信号强度分析等、可获取肺容量等相关数据，以此评估正常或异常的肺组织发育情况。

新生儿CT 扫描可以确认可疑的PS，许多人会建议在手术前使用造影剂来描绘动脉供应和静脉引流以减少术后并发症。 与MRI 相比，CT 成像与解剖及病变的一致性较高，而且MRI 可能无法像CT 一样检测到薄壁囊肿和肺气肿的改变。 相对于MRI，CT 图像采集时间较短，因此不需要病人高度合作，甚至镇静或麻醉。 但MRI 在绘制血管解剖图方面可能优于CT，尤其是当血管较小且引流物靠近心脏腔时。

超声、MRI 及CT 在协助PS 的诊断及治疗均发挥重要作用。 产前超声检查是诊断新生儿PS 的首选辅助检查，但超声检查对仪器及操作者要求较高，干扰因素较多，并且不能清晰的显示供血动脉。 MRI 虽可直观显示肺隔离症病灶所在肺叶、范围及内部特征，但MRI 对于患儿的配合要求较高。CT 扫描可以清晰的显示供血动脉，但婴儿的器官和组织具有较高的放射敏感性，有一定的电离辐射风险。 因此，有选择性的选用不同的检查可以避免漏诊、误诊及合理的选择治疗。 在超声对解剖显示不清，以及病变范围较大时，推荐选用MRI，在医疗条件落后的情况下，可以选用CT 明确诊断。

3.治疗

(1)手术切除:手术切除是有症状患儿治疗的标准，但无症状的患儿是否需要手术目前存在争论。 Alsumrain 等[23]回顾性分析了32 例PS 患者，其中18 例进行手术切除，术后并发症发生率为28%，而非手术组的中位随访时间为19 个月，随访期间未发现与PS 相关的并发症。 因此认为无症状的PS 无需手术干预。 Cook 等[24]和Stanton 等[25]的研究也认为无症状的PS 患儿需要进一步观察后再考虑是否手术治疗。然而，Criss 等[26]的研究发现33%非手术治疗的患儿最终发展成肺炎或其他肺部症状，增加了手术并发症的风险，因此认为早期手术可减少远期并发症及手术风险，早期切除病灶还可促进同侧肺的代偿性生长和预防癌变。 目前，大多数学者认为无论患儿有无症状，均应手术治疗，并且建议出生后2-6 月为最佳手术时机，最迟不超过2 岁[27]。

目前，胸腔镜手术(video-assisted thoracoscopy， VATS)是治疗PS 患儿的主要选择，王允金[28]的研究结果显示，胸腔镜手术组较开胸手术组的术中平均出血量、术后住院时间以及胸管留置时间均有统计学差异，与Norichik 等[29]的研究相符，认为VATS 手术治疗PS 较传统开胸手术具有切口小、术中出血少、恢复快、术后住院时间短等优点，是一种安全可靠的手术方式。 Lin[30]回顾性分析26 例经VATS 手术治疗的PS 患儿，研究结果显示无论肺叶切除或是肺楔形切除，患儿均无术后并发症，但肺楔形切除术较肺叶切除术术中出血量少以及手术时间减少。 VATS 肺段切除与肺楔形切除在治疗PS 患儿的差异性国内外尚无研究论证，因此，综合考虑预后及操作难度，保留患肺部分肺功能的VATS 肺楔形切除术是目前治疗PS 患儿的首选治疗方式，但是在感染情况较严重的情况下，胸腔粘连严重，血管脆弱，VATS 术野受限，术中出血风险增加，此时应考虑选择开胸手术。

(2)介入与宫内治疗:介入治疗是通过栓塞供血动脉，导致隔离肺组织缺血、坏死、纤维化，进而消退，通过栓塞供血动脉可以有效避免因血管脆弱导致的术中出血。 Fabbri等[31]认为血管栓塞除有助于降低术中出血的风险，还可避免手术中出现无法控制的并发症，如膈下腹部出血。 在PS患儿发生大咯血时，介人治疗可以迅速找到出血的滋养动脉并栓塞，尽快的减少出血，缓解危象。 血管内介入栓塞治疗的患儿住院时间较短，侵袭性较低，并且与开胸或胸腔镜手术相比，其出血风险较低。 但是，血管栓塞可能出现术后线圈偏移，栓塞不彻底，复发咯血、感染。 因此，在患儿需要急诊处理时可优先考虑介入治疗干预，争取进一步手术机会。介入治疗有一定的局限性，而血管栓塞联合VATS 肺楔形切除在降低术中出血风险的同时，也可减少疾病复发。

胎儿宫内治疗是在出生前对胎儿进行干预和治疗，以提高新生儿存活率。 目前胎儿宫内手术主要包括引流术、宫内输血术和胎儿镜手术。 胎儿宫内手术可用于治疗先天性泌尿系畸形、先天性心血管畸形、双输血综合征及CPAM[32]。胎儿宫内治疗对胎儿预后具有一定的影响，Ruben 等[33]通过对63 例宫内治疗胎儿胸腔异常的随访研究结果显示，总的不良结局率(包括围产期死亡率或神经发育障碍)为55%。因此，在选择胎儿宫内治疗时，需反复衡量收益与风险，仅在疾病严重危机胎儿生命时才考虑进行宫内干预。 由于大多PS 患儿可在胎儿出生后进一步治疗，一般情况下不考虑宫内治疗先天性PS。 当产前超声提示CVR＞2.0，胎儿出现严重水肿，有宫内死亡风险时，可选择放置引流管、开放性宫内手术、激光凝固供血动脉等宫内治疗。

4.小结

目前认为，先天性PS 诊断首选产前超声或肺超声，由于新生儿肺组织具有一定的代偿性增生能力，建议PS 患儿在出生后2～6 个月手术干预，经VATS 肺楔形切除术是目前治疗PS 患儿的首选治疗方式。 近年来，国内外研究大多为小样本、单中心的临床研究，缺乏对先天性PS，甚至CTMs 患儿的基础研究，因此，进一步明确CTMs、CPAM、PS 病理生理过程，以及导致先天性发育畸形的相关基因，探讨相关基因与癌症基因的关联性，对决定患儿手术、评估远期转归及胎儿产前基因筛查有重要指导意义。