新型冠状病毒肺炎抗病毒药物与心律失常的关系

戴辰程 梁云婷 韩 玲

新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)于2019 年12 月，在中国武汉部分地区爆发以来，疫情来势凶猛， 对人类健康构成严重威胁，其病原体为一种β 属的新型冠状病毒(2019-nCoV)，位于病毒表面的刺突糖蛋白(spike glycoprotein，S)是冠状病毒的主要抗原，可用于分型。 截止到2020 年3 月3 日24 时，据31 个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团报告，累计报告确诊病例80 270 例，累计死亡病例2 981 例[1]，成为严重危害全球公共卫生的传染病。 该病作为急性呼吸道传染病已纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，按甲类传染病管理。 针对冠状病毒的治疗目前暂缺乏特效药物，随着疾病认识的深入和诊疗经验的积累，国家卫健委已推出《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》试行第六版指导疾病的诊治[2]。

诊疗方案里推荐的抗病毒治疗药物主要有洛匹那韦/利托那韦(200 mg/50 mg/粒，每次2 粒，每日2 次，疗程不超过10 d)、利巴韦林(建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合不超过10 d，成人500 mg/次，每日2 ～3 次静脉输注)，阿比多尔(成人200 mg，每日2 次，疗程不超过10 d)以及磷酸氯喹(成人500 mg，每日2 次，疗程不超过10 d)。 目前所试用的抗病毒药物多基于体外试验的结果，尚未经过随机双盲对照试验的检验，其疗效需在临床应用中进一步评价。 近期卢洪洲团队分析134 例COVID-19 患者的治疗效果显示洛匹那韦/利托那韦(克力芝)和阿比多尔对COVID-19 没有明显疗效，且不良反应发生率较高，以消化道症状多见[3]，未见心律失常相关不良反应报道。 严重的心律失常一旦出现，可危及生命，因此本文结合文献列举几种常用于COVID-19 治疗的抗病毒药物可能出现的心律失常方面的不良反应。

1.洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir，商品名: 克力芝)

洛匹那韦/利托那韦是一种复合制剂，为HIV蛋白酶抑制剂，常用于HIV 感染的联用治疗，曾在由SARS-CoV 导致的急性呼吸综合征(SARS)的治疗中应用并取得一定效果。 基于2019-nCoV 和SARS-CoV 的基因和结构相似性，在COVID-19 患者起病早期试用洛匹那韦/利托那韦可能帮助改善病人的预后。

在HIV 治疗中发现洛匹那韦/利托那韦存在延长部分患者的PR 及QT 间期或导致Ⅱ°或Ⅲ°房室传导阻滞的风险[4-5]。 Kikuchi 等[6]报道2 例无基础心脏病的HIV 患者服药后出现伴明显症状的心动过缓，心电图分别显示为Ⅲ°房室传导阻滞(AVB)和窦性停搏，停用药物并加用阿托品及β 受体激动剂后症状好转心律逐渐恢复。 第1 例再次服药后出现II°1 型AVB。 Chaubey 等[7]报道1 例55 岁冠状动脉3 支病变的HIV 患者服药后出现不可逆的II°Ⅱ型AVB，置入永久起搏器治疗。 Yotsumoto 等[8]报道1 例62 岁HIV 患者服药后第4 天后出现导致慢快综合征，停药24 h 后恢复正常。 亚利桑那州治疗学教育和研究中心(arizona centre of education and research on therapeutics，ACRET)2004 年至2008 年，5 年的抗感染治疗药物诱发的尖端扭转室速(torsades de pointes，TdP)的统计资料显示3/2 404例应用洛匹那韦/利托那韦治疗的患者出现TdP，其中2 例并未服用延长QT 的药物[9]。 TdP 的发生通常不能被认为是一种类效应，它取决于药物分子结构的特殊性，有研究认为其与hERG (human ethera-go-go-related gene)基因有关[10]。

2.阿比多尔(arbidol)

阿比多尔为非核苷类抗病毒药物，具有广谱抗病毒活性，近年来的实验研究和临床应用研究都表明，它在流感病毒和其他急性呼吸道病毒感染的预防和治疗方面均有明显的作用，在体外试验中可有效抑制2019-nCoV 病毒。 阿比多尔的人体生物等效性试验显示服药3 h 后部分健康受试者出现心动过缓的情况(心率＜60 次/min，且心率降低在2 ～24次/min)，受试者无不良症状[11]。

3.利巴韦林(ribavirin)

利巴韦林抗病毒机制为进入细胞内磷酸化，竞争性地抑制病毒的三磷酸鸟苷合成，抑制病毒mRNA 合成，在病毒感染性疾病中应用广泛。 其循环系统不良反应通常为窦性心动过缓，严重者可出现窦性静止[12]；亦有报道发生心房颤动伴快速心室率[13]。

Gul 等[14]报导4 例刚果出血热儿童使用利巴韦林后出现窦性心动过缓，用药前后心率分别为88/48、92/46、76/52 及68/44 次/min，心动过缓于停药后缓解。 肾病综合征出血热患者应用利巴韦林治疗后出现窦缓的发生率19%～73%[15]。 多伦多306 例确诊或疑似SARS 患者的临床对照研究提示静脉使用大剂量利巴韦林与窦缓发生率明显密切相关(OR＝2.3)；利巴韦林治疗组34%出现心动过缓，非治疗组17%出现心动过缓，归因风险为17%。 从开始治疗到发生心动过缓的平均时间为3d[16]。 一项俄罗斯的研究提示，汉坦病毒引起的肾综合症出血热患者静脉使用利巴韦林16 mg/kg 每6 h/次连续4 d治疗组43%出现窦缓，8 mg/kg 每8 h/次连续3 d 治疗组14%出现窦缓[17]。 ACRET 统计5 年间7 027例服用利巴韦林2 例发生TdP[9]。

4.奥司他韦(oseltamivir，商品名:达菲)

奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，可竞争性抑制甲型和乙型流感病毒表面的神经氨酸酶。 冠状病毒无神经氨酸酶，因此它对冠状病毒并无抑制作用。 早期因COVID-19 和流感难以鉴别或合并甲型或乙型流感检测阳性，奥司他韦在COVID-19 治疗的初期有一些应用，后期已不建议用于COVID-19的治疗。 它具备能阻断K＋，Na＋及Ca2＋离子通道的属性，Lubna 等[18]发现奥司他韦在同样的浓度在小型猪体内较比格犬更明显地抑制窦房结的自律性，房室结和室内传导。 Karplus 等[19]报道2 例H1N1流感患者口服奥司他韦治疗期间出现窦性心动过缓，1 例无症状(心率40～45 次/min)，1 例表现为眩晕与晕厥前状态(心率45 次/min)，停用奥司他韦后症状及心动过缓缓解。 ACRET 统计5 年间1 801例服用奥司他韦的患者中1 例发生TdP[9]。

5.磷酸氯喹(chloroquine phosphate)

氯喹常用于HIV 感染及风湿免疫病的治疗，2003 年发现氯喹可以抑制SARS 病毒。 氯喹的抗病毒潜力使其被纳入治疗COVID-19 的研究。 近期研究发现氯喹体外对新型冠状病毒有抑制作用[20-21]。成人服用致死剂量(2～4 g)的磷酸氯喹可发生心脏骤停，心电图能记录到QTc 的延长[22]。 氯喹即使在治疗浓度下也可导致QT 间期和QRS 时程延长[23-24]，其机制为阻断内向整流性钾电流(Ik1)和快速激活的延迟整流钾通道(Ikr)[24-26]。 体外试验证明氯喹可能是一个潜在的治疗KCNH2 介导和KCNJ2 介导的短SQT 综合征的药物[27]。 治疗COVID-19 的磷酸氯喹用量是结缔组织病的2 ～4 倍，且磷酸氯喹半衰期长，因此其致心律失常作用虽然少见，但不容忽视，尤其是与莫西沙星、阿奇霉素、西沙比利、胺碘酮、地高辛及β 受体阻滞剂等可能导致心律失常的药物合用时，心律失常风险增加。

6.法匹拉韦(favipiravir)

世卫组织表示目前只有瑞德西韦一种药可能有效。 法匹拉韦的作用机制与瑞德西韦相同，也是通过抑制病毒RNA 聚合酶发挥抗病毒作用。 2 月14日，深圳市第三人民医院的临床试验初步结果显示法匹拉韦的抗病毒疗效优于克力芝，不良反应明显低于克力芝组，可能后期会扩大规模在临床应用，其致心律失常作用仍需关注。 Chinello 等[28]报道法匹拉韦在治疗埃博拉病毒感染中出现QT 间期延长。

新型冠状病毒肺炎抗病毒药物的致心律失常作用发生率不高，但严重的缓慢性及快速性心律失常均可危及生命，应予重视。 对于COVID-19 合并潜在的结构性心脏病、先前存在的传导系统异常、缺血性心脏病或心肌病患者，或与延长PR 或QT 间期的药物合用可能会增加发生心脏传导异常的风险，应平衡利弊后谨慎地使用抗病毒药物，且使用过程中需要密切监测PR 间期，QRS 时程，QT 间期，电解质等，避免发生危及生命的心律失常。