肠道菌群参与高血压形成机制的研究进展

王淙玉 王 琳 杨 芾 杨 鹏 刘富强 王军奎

高血压是一个全球性的公共卫生问题，也是全球疾病负担中最重要的危险因素。 全球每年大约有1 700 万人死于心血管疾病，约占总死亡人数的1/3，在这些死于心血管疾病的人中，有940 万人死于高血压并发症。 高血压导致至少45%的心脏病死亡和51%的脑卒中死亡。 到2025 年，全球高血压患者总数预计将增加到15.6 亿。 因此，如何早期预防和治疗高血压，开辟基于机制的新的治疗策略，寻找药物治疗的有效靶点，成为该领域的研究热点与难点。 近年来，大量研究结果表明，肠道菌群及其代谢产物通过影响机体的代谢、免疫、神经系统和内分泌稳态等，在高血压的发生发展中扮演着重要角色[1]。 本文就肠道菌群参与高血压形成机制的研究进展进行综述，并探讨未来高血压治疗中肠道菌群作为潜在新靶点的可能性。

1.肠道菌群的概况

我们的身体是由细胞和所有共生微生物构成的“超级生物体”，是个非常复杂的生态系统[2]。 成人体内的细菌(3.8×1013)数量约为细胞(3.0×1013)的1.3 倍[3]，其携带的基因比我们自己的基因组多150 倍[4]，它们与人体自身基因共同作用，影响着人体的免疫、营养和代谢过程。 在人体的肠道、皮肤、呼吸道、生殖道等与环境接触的部位均有一定数量的菌群定植。 但人体内细菌数目最多、最复杂的定殖环境当属肠道，据估计大约有150 g 的微生物定殖于此[5]，构成了人体的肠道菌群。 肠道菌群由种类不同、数量庞大的微生物群体组成，它们从出生开始建立，彼此相互联系，并与宿主细胞之间不断进行信息交换，在消化、维持和增强肠道屏障、免疫防御、神经系统调节、营养和代谢等多个方面起着至关重要的作用，因此有学者将它比喻为人体内部的“微生物器官”[6]。总的来说，肠道菌群对机体的整体健康起着基础性的作用，其与机体之间的平衡一旦被破坏，即肠道菌群失调，必然会影响多种疾病的发生发展。

2.肠道菌群参与高血压的相关性

Yang 等[7]研究了，自发性高血压大鼠、AngII 诱发高血压大鼠以及一小群高血压患者粪便中微生物的变化，发现与健康对照组相比，它们的肠道微生物丰富度、多样性和均匀度显著下降，Firmicutes / Bacteroidetes 比率增加，同时也发现无菌小鼠在AngII 存在下不会发生高血压和血管功能障碍，以及口服米诺环素能够调节AngII 诱发高血压大鼠的血压。李静等[8]对56 例高血压患者、99 例新诊断或未治疗的原发性高血压患者和41 例健康对照组成员的粪便样品进行了全面的宏基因组及代谢组学分析，发现高血压前期患者和高血压患者的肠道菌群比健康对照组具有较低的基因丰富度。他们还发现从高血压受试者到无菌小鼠的粪便移植可导致无菌小鼠的血压显著增加。 Sun 等[9]调查了中青年人冠状动脉危险因素研究(coronary artery risk development in young adults，CARDIA)中529 名参与者的肠道微生物多样性测量及分类组成与血压之间的横断面关联，认为肠道菌群多样性与高血压呈负相关，这是第一个基于人群的有关肠道菌群与高血压相关性的队列研究。

3.肠道菌群作用于高血压的机制

高血压的发病机制很复杂，目前认为是在一定遗传易感性基础上多系统、多因素综合作用的结果，包括交感神经系统 活 性 亢 进， 肾 素-血 管 紧 张 素-醛 固 酮 系 统(reninangiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，钠过多，以及免疫功能异常，内皮功能障碍等的影响。 肠道菌群及其代谢产物通过如下相关机制参与了血压的调节。

(1) 肠道菌群与中枢血压调控 血压受中枢调节的机制十分复杂，心血管中枢分布在脊髓到大脑皮层的各个水平，在整体情况下，主要是依靠中枢神经系统(central nervous system，CNS)的整合作用并通过自主神经系统来调节血压的。 而“脑肠-轴”的概念最早由哥伦比亚大学的神经学家迈克·格尔松教授提出，即由神经系统、肠道、肠道菌群共同配合，形成的人体“第二大脑”。 脑肠-轴是胃肠道功能和CNS进行相互作用的双向调节轴，而肠道菌群的代谢产物以及由肠道菌群直接或间接产生的各种神经递质则构成了其发挥双向调控的物质基础[10]，可被称为“菌群-肠-脑轴”。

1) 短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)作用于短链脂肪酸受体 SCFAs 是胃肠道中发酵膳食纤维的细菌产生的主要代谢产物[11]，其中乙、丙、丁酸占据总量的80%，也是目前研究最广泛的三种脂肪酸。 了解高血压中宿主-微生物群相互作用的一个进步是确认了肾脏和血管中存在特定的短链脂肪酸受体。 Natarajan 等[12]证明了G-蛋白偶联受体41(G-protein coupled receptor 41，Gpr41)在血管内皮中表达，SCFAs 通过调节内皮Gpr41 降低血压，与野生型小鼠相比，Gpr41 基因敲除小鼠呈现收缩期高血压。 GPR-41 也被发现存在于交感神经节上，SFCAs 可以通过作用于交感神经节上表达的受体直接调节交感神经系统[13]，从而参与血压的神经调节机制。 另一种受体(在小鼠中被称为Olfr78，在人类中被称为OR51E2)被发现定位于肾传入小动脉和外周血管系统中的血管平滑肌细胞[14]。 丙酸盐作用于Olfr78 引起肾小球旁器分泌肾素，导致血压升高[12]。 同样，Olfr78 基因敲除小鼠在体内注入丙酸盐后表现为低血压[14]。 综上所述，SCFAs 作用于Gpr41 和Olfr78 分别产生了降低血压和升高血压两种相反的生理作用，这两种彼此平衡以避免血压的剧烈波动。

丁酸盐还能够通过特定的转运蛋白穿过血脑屏障[15]，这表明它有直接作用于中枢的可能性。 最近一项研究证明了下丘脑室旁核中SCFAs 受体的存在，通过侧脑室内注射丁酸盐可以显著降低自发性高血压大鼠和正常血压对照组大鼠的血压[16]。

SCFAs 受体Olfr78、GPR-43 以及GPR-41 也被发现存在于交感神经节上，SFCAs 可以通过作用于交感神经节上表达的受体直接调节交感神经系统[17]，并可能通过迷走神经上表达的受体影响肠道的神经反馈，从而参与血压的神经调节机制[18]。

2)血清素(5-HT)的释放 肠道菌群及其代谢物(尤其是SCFAs)在肠腔中的积累，促进肠嗜铬细胞产生5-HT 增加。 肠道中的5-HT 能够通过5-HT 受体调节肠道迷走神经传入的活性，抑制迷走神经肠-脑神经轴，而5-HT 释放到循环中会影响脉管系统引起血管收缩。 此外，循环5-HT 可以通过血液循环到达大脑的心脏调节区域，并穿过血脑屏障。增加的肠道交感神经系统活动与减弱的迷走神经传入神经周围神经系统共同驱动肠-脑心脏调节区域，有助于高血压的持续存在[18]。

3)硫化氢(H2S) H2S 已被证明参与许多生物系统中的生物信号传导，还具有心脏保护，促血管生成和细胞保护作用，并且H2S 稳态的紊乱被认为与心血管疾病和代谢疾病的病因相关[19]。 硫酸盐还原菌(SRB)在哺乳动物的体内普遍存在，结肠微生物群代表了体内H2S 的最大来源。 肠源性H2S 穿过肠血屏障，以心脏和血管为目标，还可刺激肠神经系统的感觉纤维，通过自主神经系统投射到控制循环系统的大脑中枢，参与血压的调节[19]。

(2) 肠道菌群参与免疫系统和炎症反应 全身免疫系统失调是高血压动物模型和人体中高血压的标志性变化，血压相关脑区的神经炎症已在高血压动物模型中得到证实[20]。 大量临床和实验研究也已确定全身炎症和高血压之间的联系[21]，固有免疫和适应性免疫系统促进单核细胞、T细胞活化，渗入肾脏和血管周围空间并释放炎症因子，造成肾脏和血管功能障碍以及上调的交感神经活动，从而进一步导致血压升高[22]。 而肠道是体内最大的免疫器官，肠道微生物群通过不同机制影响免疫系统和炎症反应来调控血压。

1) 短链脂肪酸影响肠道屏障 肠上皮，粘膜和紧密连接蛋白共同构成了肠道物理屏障，限制病原体和有害分子进入体循环。 肠道菌群失调通过消耗粘液导致上皮完整性的丧失，从而造成管腔和邻近血管之间不受控制的渗透性[23]，诱导全身炎症，参与高血压的发病机制。 自发性高血压大鼠肠道生态失调的特征在于产生乙酸盐和丁酸盐的细菌较正常血压对照组大鼠减少[24]。 已有研究表明，SCFAs 除了向肠上皮和外周组织提供能量之外，还可通过激活Gpr43 促进肠上皮完整性并助于修复损伤的上皮[25]。 Kim 等[26]发现给予AngII 诱发的高血压小鼠组丁酸盐治疗，可降低平均动脉压并逆转微生物失调及肠屏障功能障碍。 肠道细菌代谢产物通过调节粘膜屏障和免疫机制发挥局部保护作用来促进宿主健康。

2) 高盐饮食 大量证据表明，高盐饮食是血压升高的重要原因之一[27]，过量的盐可能通过作用于肠道微生物组而促进炎症反应并诱导高血压的发生[28]。 Wilck 等[28]研究发现，给小鼠喂高盐饲料会消耗小鼠肠道乳酸杆菌，这种细菌被证实具有免疫调节特性，可促进TH17 细胞的形成，加重脑炎和高血压。 而联合鼠乳杆菌治疗可以缓解这些动物的高血压，在人类中，高盐饮食的14 天挑战增加了血压和循环中的促炎性细胞，同时发现粪便里乳酸杆菌的种类也减少了。 Jane 等[29]为了确定高盐饮食是否与人类的生态失调和伴随的血压升高有关，分析了正常和高钠饮食受试者以及喂食正常盐饮食和高盐饮食小鼠的肠道菌群，发现高盐饮食增加Firmicutes 细菌的肠道定植，导致Firmicutes / Bacteroidetes比例的升高。 据报道，该比例在肥胖和代谢综合征的实验动物和人类受试者中也均有增加[30]。 在Firmicutes 门的成员中，高盐富集的细菌主要为Lachnospiraceae 科，属于梭菌目和梭菌纲，这个细菌家族与肥胖和糖尿病有关[31]。 同时，在老鼠和人类的肠道中，还发现高盐饮食导致普雷沃菌(prevotella spp)的定植，此菌与慢性炎症相关，上诉疾病都是高血压和心血管疾病的重要危险因素。

3) 氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL) ①除调节各种受体外，肠道菌群失调还通过Ox-LDL 介导的血管收缩而导致高血压。 菌群失调具有促进促炎性细胞因子表达的潜力并诱导氧化应激，导致较高水平的Ox-LDL 产生。 血管舒张剂NO 由NO 合成酶作用于L-精氨酸形成，Ox-LDL 通过抑制NO 合酶的从而降减少NO 的产生来降低血管舒张程度，导致高血压[32]。 ②Ox-LDL 还可刺激内皮素-1 的产生增加，不过内皮素-1 在血管上的活性与Ox-LDL 浓度有关。 低浓度时，内皮素-1 是血管扩张剂，通过激活内皮素受体B 促进NO 的释放从而促进血管舒张。 然而当Ox-LDL 积累表现为高浓度时，会刺激较多的内皮素-1 产生，作用于内皮受素体A 而诱导血管收缩，产生高血压作用[32]。

3) 氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO) 人体内的TMAO 主要是以卵磷脂、肉碱、胆碱等为原料，在肠道菌群的作用下生成三甲胺(TMA)，TMA 经过门静脉流入肝脏，被黄素单加氧酶活化成TMAO。 研究发现TMAO 加重小鼠心力衰竭，通过调节胆固醇和固醇代谢在动脉粥样硬化的发展中发挥作用[33]。 Marcin 等[34]研究发现，单独注射TMAO 的SD大鼠未出现血压升高，但当与低剂量的血管紧张素II 联用时可延长血管紧张素II 的高血压效应。 但TMAO 与高血压的直接关系仍有待进一步证实。

4.展望

在很短的时间内，关于肠道微生物群在高血压发病机制中的作用有了令人兴奋和迅速的进步。 菌群失调的治疗可以作为传统降压治疗方法的补充。 一项荟萃分析表明，当食用多种益生菌、治疗持续时间至少为8 周或每日食用量至少为1011个菌落形成单位时，它们可以适度降低血压，在高血压的情况下效果更大[35]。 此外，在高血压模型中，宿主饮食中摄入纤维或补充纤维发酵产生的肠道代谢物可以调节血压。 尽管益生菌，如乳酸杆菌的摄入，甚至粪便微生物群移植似乎是一个有吸引力的血压替代疗法，但目前尚不清楚它们是否会使患者受益。 因此，应该详细了解肠道微生物与血压、种族等诸多因素的关系，全面了解益生菌在高血压治疗学的发病机制和治疗中的作用。 总之，研究肠道菌群开辟了一种全新的方法来理解和治疗高血压，这一新兴领域需要进行更多的研究及大规模临床试验。