2019年《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》解读

李贵森

（四川省医学科学院·四川省人民医院肾内科，四川 成都 610072）

慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）是一个全球性的健康问题，呈现出发病率高、并发症多、致残率和致死率高的特点。CKD及终末期肾病患者数量的快速增加，造成了沉重的社会和经济负担。如何改善患者的预后及生活质量，需要临床对CKD进行早期预防、早期筛查、合理治疗、规范管理。对已经发生CKD的患者，如何对其进行规范管理并对其并发症进行合理处置，是医务工作者必须要重视的问题。随着CKD患者肾脏功能减退，可能会出现多种并发症，包括贫血、高血压、心肌缺血和心力衰竭、认知功能障碍等，其会累及人体的各个器官、系统，慢性肾脏病矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD）是其中重要的并发症之一[1]。

CKD-MBD发生机制

CKD-MBD包括一系列实验室指标异常[如低钙、高磷、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）升高、维生素D降低等]、骨的病变、血管及软组织钙化等。患者的血管钙化还可引起相应组织、器官的缺血或功能异常，如缺血性心脏病、心功能不全、病变肢体远端疼痛或溃疡等。CKD-MBD是导致CKD患者全因死亡和心血管死亡的重要原因之一，其发生的始动环节是肾脏滤过功能下降，导致肾脏对磷酸盐排泄障碍，机体被迫升高成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor 23,FGF23）、PTH水平，同进降低1,25-二羟维生素D3[1,25-dihydroxy-vitamin D3，1，25-（OH）2D3]和Klotho蛋白水平等来维持血磷稳定及对抗由血磷变化导致的一系列病理生理改变。但随着患者肾功能的恶化，磷潴留加剧，上述调节机制已经不足以维持磷稳态，随之出现高磷血症、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism，SHPT）、血管和软组织钙化等，给患者带来一系列严重不良后果，使患者的生活质量下降，骨折、心血管事件和死亡风险增加等[1]。CKD-MBD是对上述病理生理过程的概括，实际上是一种临床综合征。

国内外CKD-MBD相关指南的发展

我国目前CKD-MBD存在知晓率低、检查和监测不合理、治疗不规范，且治疗达标率低以及相关临床研究和基础研究缺乏等问题。一些治疗中心仍然没有规范监测患者的钙、磷和PTH水平，对患者的维生素D水平进行检查的比例更低；治疗用药选择、剂量及治疗后复查不规范，导致医源性低转化骨病比例较高，患者的治疗达标率低。目前国内一些研究显示，CKD患者的血磷达标率低于30%，而PTH达标率低于50%。因而提高肾脏病临床工作者对CKD患者并发CKD-MBD的认识，并进行规范化管理，以延长患者的寿命、提高患者生活质量，这些是临床工作中亟需解决的问题。

近20年来，国际上肾脏病学家对于CKD-MBD的管理非常重视，相继制定了一些指南用于规范CKD-MBD的诊断和治疗[2-3]，在呼吁肾脏病临床医师重视CKD-MBD、改善患者预后方面起了重要作用。但这些指南缺乏我国患者的资料，不能很好地贴合我国CKD-MBD的诊治现状。2013年，刘志红院士带领国内专家，制定了我国第一部系统性指导CKD-MBD诊断和治疗的 《慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导》（以下简称“诊治指导”）[4]。该诊治指导对于改变上述问题起到了巨大的推动作用。

随着该诊治指导被广泛应用、推广，我国临床工作者对CKD-MBD的认识逐渐深入，对CKDMBD的规范化管理逐渐开始实施。科研工作者已开展了大量的相关临床和基础研究，一些研究产生了较大的国际影响力。在实践中，学者也发现，2013年制定的诊治指导已经不能很好适地应我国的CKDMBD管理现状，同时改善全球肾病预后（kidney disease:improving global outcome，KDIGO）组织在2017年对CKD-MBD临床实践指南进行了更新。基于国际进展及国内CKD-MBD发展现状，制订我国自己的 《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南》（以下简称中国指南）的基础和时机已经基本成熟。2017年11月，在刘志红院士带领下，召集国内相关专家，遵循国际指南制定规范，经过反复讨论，确立了指南的框架，成立了指南起草小组、文献评价小组。起草的中国指南经过国内大量专家会议和修改审阅，几经努力，最终成稿，在2019年世界肾脏病日正式发布[5]。本文将就该指南的相关内容及适用性进行解读。

CKD-MBD的管理

一、制定中国指南的目的

该指南将国际CKD-MBD诊治前沿与我国实际情况紧密结合，指南的架构、文献评价、撰写和评审流程以及指南呈现形式等均与国际接轨。以解决我国实际临床问题为基本出发点，并以改善患者的预后、提高其生存率和生活质量为最终目标[5]。

中国指南的具体内容主要包括如下。CKDMBD的概述；CKD-MBD的诊断；CKD-MBD的预防和治疗；CKD患者骨质疏松的预防与治疗；肾移植受者相关骨病的诊断和治疗[5]。

二、本次更新的亮点

中国指南的亮点之一是，为便于基层医院医务人员应用，对于CKD-MBD的基本概念进行了详细介绍，例如对动脉钙化、动脉内膜钙化、动脉中膜钙化、钙化防御等的概念均进行了明确的阐释；亮点之二是，列出了3个关键的临床处理流程，即血磷异常处理流程、血钙异常处理流程和甲状旁腺功能亢进的处理流程，并以流程图的形式呈现，使其一目了然，临床可操作性强；亮点之三是，对临床特别关注但存在争议的问题也进行了讨论，将目前正反的证据进行罗列、分析，帮助临床医师进行判别、决策，例如全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）的监测目标值等；亮点之四是，附录部分纳入了一些临床特别关注的CKD-MBD相关知识介绍，包括糖皮质激素相关骨质疏松的预防和治疗、肝素相关骨质疏松的预防和治疗，以及临床医务人员经常需要查阅的不同食物及食品添加剂的磷含量。

三、钙、磷等的规范化监测及其目标值

中国指南特别强调了规范化诊断和管理的重要性，这正是国内现在需要特别强化的内容。对于监测指标和监测频率，其根据临床需要和国内现状，推荐以钙、磷和PTH监测为主，结合总碱性磷酸酶进行常规监测；对于维生素D、骨代谢指标和其他特殊标志物，建议有条件时进行监测。

1.钙、磷的监测目标值及管理：关于血磷的目标值，2013年的诊治指导建议CKD 3～5期患者血清磷水平维持在正常范围（0.87～1.45 mmol/L）；而对于CKD 5D期患者，则建议降低其升高的血清磷水平，维持血清磷在1.13～1.78 mmol/L。这是基于当时的国际证据和血磷的管理现状，将透析患者血磷维持在较高水平。但近年来，大量证据提示高磷血症的危害较大，专家组综合复习文献，结合国际指南更新情况[3]，并充分考虑我国的现状及可行性后，中国指南将血磷的控制目标值定为“接近正常”。

关于血钙的目标值，2013年的诊治指导建议CKD分级3～5D期患者的血清校正钙维持在正常范围（2.10～2.50 mmol/L）。基于我国透析患者血管钙化患病率高及血磷达标差率的现状[6]，以及钙化预防的需要，中国指南作了较大的变动，建议对成人CKD分级3a～5D期患者，应尽可能避免高钙血症，即为了改善患者预后和预防血管及软组织钙化，特别强调了强化降磷（接近正常）和避免高钙血症的重要性。

对于钙、磷的管理应特别强调进行综合管理，不能单一考虑某一个指标。最近一些研究证实，钙、磷和PTH均达标的患者死亡率最低，如果1项未达标，死亡风险将增加15%～20%，3项均不达标的患者死亡风险将增加50%。对于磷的管理，需要综合运用饮食、透析、药物和SHPT管理手段，使患者获得更好的疗效及预后。中国指南系统评价了相关研究，提出要对患者进行专业化的强化教育，改善磷管理的效果[7]。对于降磷药物的选择，不同于2013年的诊治指导，中国指南不再将含钙磷结合剂作为优先选择，考虑到血管及软组织钙化的预防，特别提出要限制含钙磷结合剂的使用，但在具体的药物选择上，考虑到患者的具体情况和预期寿命，又特别提出了个体化方案的建议。例如对于预期寿命较短的患者，不再强调强化血磷管理，而更重视患者的生活质量[5]。这些内容，对于临床实践都有较重要的指导意义。

2.SHPT的管理：中国指南充分考虑到我国SHPT患者iPTH管理达标率低、拟钙剂使用不普及、手术治疗的比例仍然较高等管理现状，建议对于透析患者，iPTH的目标值仍然为正常上限的2～9倍，同时中国指南也明确指出，可能有更优的目标值，但由于目前证据尚不充分，需要进一步研究探索。对于在目标范围内iPTH进行性、持续性上升的患者，则需要进行干预。该指南强调SHPT的早期药物管理，可将活性维生素D及其类似物与拟钙剂联合使用，提高iPTH管理达标率并减少药物不良反应。但由于我国有较多的严重SHPT患者，可能存在药物疗效差，因此仍需要及时采用手术治疗。

3.CKD患者伴发骨质疏松的处理：中国指南根据国际最新成果及KDIGO指南更新内容，对CKD患者伴发骨质疏松的特点进行了分析，并更新了管理推荐。国内采用双能X线吸收法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）测定骨密度（bone mineral density，BMD）发现各期CKD患者的骨质疏松症发生率均较高[8]。骨质疏松症会导致患者出现骨骼或关节疼痛、骨折风险增加，致残率和死亡率增加。中国指南除了推荐CKD患者进行钙、磷、碱性磷酸酶监测外，还建议要监测25-羟维生素D、PTH等。多项前瞻性队列研究均提示，DXA测定BMD可预测CKD分级3a～5D期患者的骨折风险，2项荟萃分析也提示CKD分级3～5期患者的BMD与其骨折风险密切相关[9-10]。因此，中国指南在CKD分级1～2期患者基础上，建议CKD分级3a～5D期有CKD-MBD证据和（或）有骨质疏松风险的患者进行BMD测定，以评估其骨折风险。此外，中国指南也对不同状况下CKD患者使用双膦酸盐药物治疗骨质疏松及其注意事项进行了推荐和说明。

中国指南对大量临床实践进行了总结和归纳，纳入了较多来源于我国的证据。相关制定者期望通过实践与临床结合，将该指南广泛应用于全国CKD患者的管理，并在实践中不断总结和探讨，以推动中国指南的改进，从而改善我国CKD患者的预后。