2019年《糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识》解读

赵红燕，刘建民

（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病临床医学中心，上海 200025）

2型糖尿病（type 2 diabetes,T2DM）的发病率在世界范围内呈逐渐上升态势。流行病学研究提示，我国成年人的T2DM患病率高达11%左右[1]，而T2DM所致的各类慢性并发症则是导致我国成人全因死亡的主要原因[2]。关于T2DM患者的骨折风险及其与全因死亡间的关系，也受到越来越多的关注。与非糖尿病患者相比，T2DM患者在骨密度（bone mineral density,BMD）较高的情况下，仍然存在高骨折风险，且各种糖尿病治疗药物均可能对骨骼产生影响，糖尿病相关慢性并发症也会增加患者发生骨折的风险[3-5]。一项针对我国东北地区60岁以上人群的研究发现，T2DM患者的骨折发生率为7.3%，明显高于普通人群（5.2%）[6]。同样，最新来自德国的研究发现，青少年起病的1型糖尿病（type 1 diabetes,T1DM）患者，其发生骨折的概率是健康对照者的2倍，且与较高的年龄及糖化血红蛋白水平相关[7]。多重相关因素给临床监管糖尿病患者的骨折风险带来了巨大挑战。因此，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会、中华医学会内分泌学分会、中华医学会糖尿病学分会和中国医师协会内分泌代谢医师分会共同组织专家，在充分汇总复习文献的基础上，就如何在糖尿病患者中评估骨折风险、实施骨质疏松防治、合理使用各类降糖药物等问题达成了共识。2019年7月，中文版《糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识》（以下简称中国专家共识）由《中华内分泌代谢杂志》、《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》以及《中华糖尿病杂志》杂志同步发表，英文版该共识则由Journal of Diabetes全文发表。

这是我国第一个关于如何在糖尿病患者中评估骨折风险、实施骨质疏松防治、合理使用各类降糖药物的专家共识。本共识涵盖了T1DM和T2DM患者的BMD、骨折风险及其危险因素评估；糖尿病患者的骨质量评估；糖尿病药物治疗和代谢手术治疗对患者骨代谢的影响；骨质疏松治疗药物对糖代谢的影响；糖尿病患者骨折风险的综合管理；糖尿病患者骨质疏松治疗药物的使用指征，以及骨质疏松治疗药物在糖尿病患者中的疗效和注意事项等诸多方面。以下，笔者将就其中的要点进行解读，希望能为广大临床医师理解和应用此共识提供一定帮助。

糖尿病患者存在骨质量下降及骨折风险升高

一、T1DM

T1DM患者多在20岁以前发病，存在胰岛素绝对不足、胰岛素样生长因子1缺乏、高血糖、渗透性利尿、自身免疫损害和炎症反应损害等众多因素，从而造成患者的成骨功能减退，骨强度下降，并可能影响其峰值骨量的获得[8]。荟萃分析发现，T1DM患者的骨量较年龄匹配的正常人减少，其股骨颈BMD较正常人平均下降0.055 g/cm2，腰椎BMD下降0.035 g/cm2[9]。同时，研究发现青少年和成人T1DM患者的髋部骨折风险升高，男性和女性T1DM患者的髋部骨折发生率分别是非糖尿病者的4～6倍[10]。

二、T2DM

T2DM患者虽然存在高骨量，但同样也存在高骨折风险，其骨折部位多见于髋部、足部和近端股骨[11]。一项研究对绝经后妇女进行了11年的随访，结果发现T2DM患者新发髋部骨折的风险是非糖尿病患者的1.7倍，且其骨折发生风险随糖尿病病程的延长而升高[12]。一项北京的研究发现，绝经后女性T2DM患者的非椎体骨折风险是非糖尿病对应人群的2倍[13]。

与普通人群相反的是，T2DM患者往往在BMD较高的情况下发生骨折[14-15]，提示T2DM患者的BMD值会导致医师低估其骨折发生的风险。中国专家共识指出，T2DM患者中同时存在高BMD与较高骨折风险的矛盾现象，并不说明BMD不能预测其发生骨折的风险；同时提出，骨质量受损是导致T2DM患者存在高骨折风险的重要内因，外因则是糖尿病患者更易跌倒，而低血糖、夜尿增加、视力下降、平衡功能减退、直立性低血压及反应减退等都与糖尿病患者的跌倒及其引起的骨折有关。

糖尿病患者的骨质量评估

骨强度下降、骨质量受损是导致T2DM患者高骨折风险的内在因素，但目前常用的双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry,DXA）测骨密度无法检测到骨强度的变化。因此，中国专家共识推荐，将骨折风险评估工具（fracture risk assessment tool，FRAX）、骨小梁评分（trabecular bone score,TBS）、高分辨率外周定量计算机断层扫描（highresolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT）用于糖尿病患者骨折风险的评估[16]。

一、FRAX

FRAX是WHO推荐的在线(http://www.shef.ac.uk/FRAX/index.htm)骨折风险评估工具（该网站有中文界面），输入患者的性别、年龄、身高、体重、既往脆性骨折史、父母髋部骨折史等12项因素后，可计算该患者未来10年髋部骨折和主要骨发生骨质疏松性骨折的概率。《原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）》 则推荐，对于未来10年髋部骨折发生概率≥3%或任何主要骨发生骨质疏松性骨折概率≥20%的患者，需要开始进行骨质疏松治疗[17]。

二、TBS

TBS可评估脊柱DXA图像中的灰阶变化，以此来间接评估骨小梁微结构。荟萃分析发现，T2DM和糖尿病前期患者的TBS值均明显低于正常人，提示TBS可用于评估糖尿病患者的骨折风险[18]。我国的一项研究表明，TBS联合BMD值与T2DM患者腰椎骨折风险间的相关性优于单独的BMD检测[19]。与T2DM类似，T1DM患者的TBS也降低[20]。

三、HR-pQCT

HR-pQCT是一种新型无创的影像学检测方法，能够定量评价桡骨、胫骨远端的皮质骨和松质骨的骨小梁微结构以及骨密度，比DXA能更好地预测骨折风险。当T2DM患者合并骨折时，以HRpQCT所测得的胫骨和桡骨远端皮质骨孔隙率较不合并骨折的T2DM患者明显增加[21]。Framingham研究的结果则表明，T2DM患者的皮质骨体积BMD较低，皮质骨多孔性更多，胫骨的横截面面积更小[22]。

上述3种评估工具中，FRAX最简便易用，但研究发现，FRAX会低估T2DM患者的骨折风险[23]。近来有研究推荐联合FRAX评分和TBS进行骨折风险评估，或以糖尿病替换FRAX中的类风湿关节炎，将有助于提高临床对T2DM患者骨折风险的预测能力[14,24]。鉴于调整FRAX参数后，有助于提高其评估T2DM患者骨折风险的能力，且各种调整方案没有明显的优劣性[25]，故中国专家共识建议，在采用FRAX评估糖尿病患者骨折风险时，可将其中的类风湿关节炎替换为糖尿病，进行糖尿病患者未来10年骨折发生风险的评估。

高危骨折风险的糖尿病患者如何选择降糖药

中国专家共识就目前临床使用的降糖药对骨代谢的影响，结合国内外文献进行了梳理，建议糖尿病患者，尤其是既往有骨折史或同时合并多种糖尿病慢性并发症（如糖尿病周围神经病变和视网膜病变）的潜在骨折高危患者，在制定降糖方案时，应避免使用噻唑烷二酮类药物（主要为罗格列酮[26-27]，因其可增加糖尿病患者的骨折风险），可选择对骨骼有一定保护作用的二甲双胍、胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂，或其他对骨折呈中性影响的药物 [如二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂、α 糖苷酶抑制剂]。而在磺脲类或胰岛素的应用中，应注意避免患者出现严重的低血糖，以免导致其骨折风险增加。钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium glucose cotransporter 2,SGLT-2）抑制剂可促进尿糖排泄、降低体重等，起到降低血糖的疗效，但因其会增加肾小管对磷的重吸收，可能影响钙磷代谢，使血磷升高，刺激甲状旁腺激素分泌，从而造成骨吸收增强，所以在选择降糖药时需注意SGLT2抑制剂可能存在导致骨折风险的问题[28]。

代谢手术是近年来治疗糖尿病肥胖的一种方法，但术后患者出现的体重快速下降、摄食不足和肠道营养吸收不良等，会影响其骨骼健康[29]。研究发现，减重手术1年、2年、5年和5年后患者的骨折率分别为1.60%、2.37%、1.69%和2.06%，而非手术对照组的骨折率则分别为1.51%、1.65%、1.53%和1.42%[30]。因此，中国专家共识建议，对于拟进行代谢手术的糖尿病肥胖患者，需在术前仔细评估其骨折风险，并在术后给予必要的干预。

糖尿病患者骨折风险的综合管理

中国专家共识指出，无论是T1DM还是T2DM患者，在骨折风险的综合管理中控制血糖是关键，同时需平稳降糖；其次，倡导健康生活方式，建议糖尿病患者改变生活方式、适度运动、均衡饮食，补充足够的钙和维生素D。

对于T1DM患者，在增加体力活动时，需注意调整进食和胰岛素剂量，避免出现低血糖后的跌倒，导致骨折风险增加。对于T2DM患者，同样应注意在应用胰岛素时可能出现低血糖导致的骨折风险增加。在选用口服降糖药物时，均应尽量选用不影响骨代谢或有骨保护作用的降糖药物。

糖尿病患者骨质疏松的药物治疗

2018年7月，国际骨质疏松基金会骨与糖尿病工作组建议，采用DXA测腰椎或髋部BMD的T值< -2.0作为糖尿病患者骨折干预的阈值，但同时也指出该切点可能更适合欧洲人群。该工作组进一步建议，应对糖尿病患者每年进行骨折风险评估，每2年监测BMD，如果连续2次BMD检查结果显示患者的骨量丢失≥5%或T值接近-2.0，也可以考虑开始骨质疏松治疗[31]。

我国糖尿病患者的病理生理特点不同于西方国家患者，但对于哪些糖尿病患者、何时开始骨质疏松药物治疗等临床问题，中国专家共识建议采用与非糖尿病患者一样的策略，凡具备以下情况之一者，需给予骨质疏松药物治疗。①椎体或髋部脆性骨折；②DXA测得（腰椎、股骨颈、全髋或桡骨远端1/3）BMD的T值≤-2.5；③骨量减少（-2.5

对于糖尿病患者的骨质疏松药物治疗，中国专家共识推荐，在采用阳光照射或补充普通维生素D的同时，可采用骨吸收制剂或骨形成促进剂，其基本使用原则、方法及疗程与原发性骨质疏松症相同[17]。如果拟采取序贯治疗，则先行促骨形成治疗，后行抗骨吸收治疗。

总之，T1DM和T2DM患者的骨质量受损，骨折风险升高。此次中国专家共识的发表，将有助于广大临床医师在关注糖尿病患者血糖控制的同时，关注糖尿病患者的骨骼健康，为糖尿病性骨质疏松的临床诊治提供指导。