肝移植围术期肝功能支持治疗

刘懿禾（天津市第一中心医院器官移植中心移植监护室，天津 300192）

肝功能支持治疗的手段随着科技进步，特别是材料技术的进步，已经有了很大发展，其临床应用也日渐普遍。关于不同肝功能支持治疗的适应证、禁忌证、易用性、各种治疗方式之间优缺点的比较，甚至是医学经济学方面的考虑，也已经历过众多医师、学者的思考和实践，并以不同方式分享出来。这些治疗手段为临床医师救治终末期肝病患者提供了更多可选择的手段。本文仅就肝移植围术期肝功能支持治疗这一目的而言，提出一点体会和思考。

1 用于肝功能支持的不同血液净化手段之优劣

肝脏功能至少包括合成、解毒、代谢、分泌胆汁、生物转化，有人体“化工厂”之称，其功能无法被简单替代。目前，任何的“人工肝”，无论非生物型或生物型人工肝都仅仅是能替代肝脏解毒功能的一小部分。由肾脏替代治疗技术演化而来的血液透析和血液滤过等技术，在用于肝功能支持时更是如此，因为它们无法清除蛋白结合毒素。鉴于肝衰竭时体内可能存在“炎症因子风暴”，这些技术的主要临床价值在于通过清除炎症因子和稳定机体内环境，进一步稳定其他器官功能，同时也为肝细胞再生创造有益的微环境。以吸附毒素为基本工作原理的一类技术，包括血液灌流、胆红素特异性吸附、双重血浆吸附技术，是血浆置换技术的进一步发展，试图最大限度地降低血浆中有益物质的丢失和最大限度地防止血浆的过度消耗，但仍受困于可被“净化”的血浆量十分有限这个瓶颈。分子吸附再循环系统（molecular absorbent recycling system， MARS）及其类似技术模拟肝的解毒功能，通过白蛋白吸附毒素和白蛋白洗脱后再循环过程，同时清除蛋白结合毒素和水溶性毒素。即便如此，这类“昂贵”技术在挽救终末期肝病患者的疗效方面也未能获得一致公认的好评［1］。综上，目前能用于肝功能支持的血液净化技术的功效是有限的，医生把握应用的适应证和应用时机，远比选择哪种血液净化方式更重要。

2 肝移植围术期人工肝支持治疗的作用

尽早或及时对有适应证的患者实施肝功能支持治疗才能取得较好临床效果，是已经取得共识的观点。肝衰竭具有极高的病死率［2］，而且病情进展迅速。急性或亚急性肝衰竭患者，因出现大量肝细胞坏死，其临床结局取决于肝细胞能否再生及再生的速度。对这类患者实施人工肝支持治疗的目的，或是为肝脏再生提供更好的微环境和争取时间，或是为最终接受肝移植“搭桥”。对于在慢性肝病基础上进展成肝衰竭的患者，“搭桥”是应用人工肝支持的主要目的。在肝移植术中或术后，人工肝支持治疗做为“桥”的意义更突出，主要体现在遇有移植肝原发无功，或移植肝功能延迟恢复时的支持治疗。

临床医生需要充分认识的是人工肝支持治疗仅仅是辅助治疗的技术支持手段，肝衰竭患者的康复有赖于病因控制和有功能肝组织的最终存留量。当常规治疗及人工肝治疗难以逆转病情进展，肝移植术是挽救生命的最有效方法［3］。可以说，把握“早治疗”的时机，与判断患者是否处于终末期肝衰竭状态，及时将患者列入肝移植等待名单中，是真正使人工肝支持治疗发挥应有效用的两个先决条件。

3 抗凝的疑惑与思考

血液净化技术在临床应用中所遇见的问题，在肝移植围术期的人工肝支持治疗中均会遇到，最突出的问题就是对出凝血问题的理解和处理了。 众所周知，在血液净化治疗实施过程中给予抗凝治疗，有延长滤器寿命、提高物质交换效率、改善组织相容性、减少血液有形成分破坏等许多有益作用。但凝血功能障碍即便不被当做血液净化治疗的绝对禁忌证，至少出血也是令临床医师担忧的问题， 它常让临床医师和患者及家属陷入两难境地。

首先是在肝移植围术期，几乎全部终末期肝衰患者都存在明显的凝血功能障碍，许多患者在需要接受人工肝治疗时，其凝血功能恰好落入血液净化治疗规定的相对禁忌。此时，临床医生习惯的做法是在人工肝支持治疗时采用无肝素方案，以规避血液净化治疗中出血的风险。但是必须认识到，肝脏是大部分凝血因子，包括蛋白C、蛋白S 的合成场所，肝衰时凝血功能和抗栓能力同时减弱，实则是凝血功能紊乱，既容易发生出血，也容易发生栓塞。血栓的风险容易被忽视，但它和出血同样有害。肝衰竭患者常存在的另一个异常是血小板降低，有源于肝硬化、脾功能亢进，也有源于出血消耗或炎症诱发血小板聚集消耗等原因。在人工肝支持治疗中采用无肝素方案可能会增加血小板在血液净化管壁和滤器中的激活、黏附，不仅降低了血液净化管路和滤器的寿命、降低了人工肝支持的效果，也增加了血小板的消耗，实则增加了出血风险。在肝移植围术期人工肝支持治疗时使用枸橼酸抗凝方案［4］，优于无肝素方案。

其次，凝血功能障碍通常是被列为血液净化治疗的禁忌证之首，即便医生做了必要的预防方案，如果实施人工肝支持治疗过程中发生致命性脑出血，救命疗法转瞬即成“夺命工具”。因此，当我们面临两难决择时，请将患者和家属的意愿放在适应证和禁忌证的首位去考虑。因为医学人文的回归是对生命的尊重。

4 展 望

血液净化技术用于人工肝支持治疗，在一定程度上缓解了病症，延长了患者的生存时间，但也提高了医疗费用、增加了资源消耗，并且人工肝支持治疗的疗效有待提高，其不足之处有待改进。为了克服上述困难，医生学者进行了诸多尝试，将不同血液净化模式进行组合，例如以血浆置换联合双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular absorption system，DPMAS）、血浆滤过透析（plasma diafiltration，PDF）等。

未来，就人工肝支持技术而言，我们期待在新材料能进一步增加用于血液净化管路和滤器的组织相容性，以解目前的抗凝方案选择之困。我们期待人工智能的发展能使人工肝技术更加易用和安全，能让更多肝衰竭患者早期接受治疗，提高人工肝支持治疗的效果，以解患者等待肝移植之苦。我们更期待干细胞和医学生物技术领域里的新突破。为了增进人工肝支持治疗的疗效，我们也还需要为更深刻认识肝衰竭的病理生理机制而不懈努力。作为临床医师，无论现在还是将来，在应用和选择这些支持治疗时，必须要明确目的，并且在治疗过程中可能还需时时“重温”一下我们的目的。