肝移植围术期人工肝支持治疗

张景晓，刘懿禾（天津市第一中心医院器官移植中心移植监护室，天津 300192）

肝衰竭是多种因素导致的严重的肝功能损害，导致其合成、解毒、代谢和生物转化功能严重受损或失代偿，出现黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等临床表现，具有较高的病死率［1］。肝衰竭患者的肝细胞大量变性坏死，常规治疗及人工肝治疗难以逆转病情进展，肝移植术是挽救生命的最有效的方法［2］。人工肝支持系统为肝移植争取了时间，为肝衰竭患者行肝移植治疗的生命桥梁。 人工肝支持系统是利用肝脏的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除体内的有害物质并补充必需成分，稳定内环境，为肝脏的再生及肝功能恢复创造有利的条件，为进行肝移植创造机会［3］。人工肝分为非生物型、生物型及混合人工肝3 种类型，其中非生物型人工肝（non-bioartificial liver， NBAL）在临床应用最为广泛。

目前，临床应用较多的非生物型人工肝支持系统包括经典的血浆置换（plasma exchange，PE）、血浆灌流（plasma perfusion，PP）/ 特异胆红素吸附、血液透析（hemofiltration，HF）及血液滤过（hemodialysis，HD）及在此基础上的各种方式的组合，如双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular absorption system，DPMAS）、分 子 吸 附再循环系统（molecular absorbent recycling system， MARS）、连续白蛋白净化治疗（continue albumin purification system，CAPS）、成分血浆吸附（fractional plasma separation and adsorption， FPSA）、李氏人工肝系统、Prometheus 系统等。

1 经典的人工支持系统

1.1 PE：PE 是国内临床最常用的NBAL［4］，可以清除体内的中小分子代谢毒素及蛋白免疫复合物等大分子物质。国内最近一项回顾性研究结果提示［5］，PE 能够有效缓解肝衰竭患者的临床症状，明显降低血清胆红素的水平，改善凝血功能，治疗效果及生存率显著优于单纯内科治疗组。闫宏等［6］研究提示，与传统的内科综合治疗相比，PE 可减轻肝衰竭患者的临床不适症状，治疗效果显著，为进一步治疗争取了时间。一项Meta 分析研究显示PE对早、中期慢性重型肝炎患者有效， 而对晚期患者效果不明显［7］。

高容量PE 是指单次PE 量比常规量大，一般为8 ～12 L，约为预计标准体重的15%，治疗过程中同时补充等量的新鲜冰冻血浆［8］。最近一项前瞻性、多中心随机对照试验显示［9］，高容量PE治疗能够抑制炎症反应、改善器官功能，降低急性肝衰竭患者的病死率，但研究结果提示，在肝移植前行高容量PE 治疗，并不能提高患者移植术后的生存率。但该研究未设置常规标准PE 治疗组作为对照，不能证明提高急性肝衰竭患者存活率是高容量PE 的作用，还是PE 的作用。

PE 能够降低急性肝衰竭导致的全身炎症反应综合征，能够清除体内的肿瘤坏死因子、白细胞介素、降钙素原、C 反应蛋白等［10］。但是普通PE 不仅能将毒性代谢产物清除，还会将体内有益活性物质清除，并且目前血源紧张，血浆供给不足。选择性PE 选择孔径较小的血浆分离器，能够在清除毒性物质的同时保留了有益活性物质，并且减少了血浆用量。目前，有研究显示选用代血浆、白蛋白作为置换液进行PE，同时补充凝血酶原复合物，能够改善肝衰竭患者的肝功能，与常规PE 组治疗效果无差异［4］。

1.2 PP：PP 是采用血浆分离技术，将分离的血浆通过含有活性炭、树脂等的灌流器，利用吸附原理，清除体内积聚的肝衰竭相关的毒素及病理物质，将净化后的血浆重新输回体内［11］。PP 能够显著改善肝衰竭患者的肝功能［11-12］。研究表明， PP 在吸附血液毒性物质的同时会降低血小板的数量，对患者纤溶功能有一定的影响，临床医生应注意，并采取相应措施进行预防［13］。

1.3 HD：HD 是依靠滤器滤过膜两侧跨的膜压差，利用对流原理清除血液中的毒素，治疗过程中同时补充与血浆成分相似的电解质溶液，以达到血液净化的目的。血液滤过主要清除血液中的中分子毒性物质，能够调节水电解质紊乱和纠正酸碱失衡。适用于各种肝衰竭伴肾功能障碍的患者，但其多与其他血液净化方式联合使用。

1.4 HF：HF 利用中空纤维膜两侧的物质浓度差，析出小分子毒素，纠正水电解质紊乱，维持内环境稳定。HF 的中空纤维膜只允许小分子物质，与HD 类似，一般不单独使用。

在4 种基本血液净化原理基础上，组合式人工肝的应用越来越广泛，成为人们研究的热点。

2 组合式非人工肝支持系统

2.1 DPMAS：DPMAS 是将通过血浆分离器分离的血浆，连续通过中性大孔径吸附树脂（HA330-Ⅱ） 和离子交换树脂（BS330） 两种不同的吸附器，血浆经吸附净化后重新回输到体内，不需要补充血浆或置换液。HA330-Ⅱ可吸附中大分子毒性物质，BS330 能够特异性吸附胆红素。一项回顾性研究中，将 68 例肝衰竭患者根据其治疗方式不同，分为内科治疗联合DPMAS 组及单纯内科治疗组，研究提示，相对于内科治疗组，DPMAS 可改善肝衰竭患者的临床症状，尤其是早期肝衰竭患者取得了良好的效果，治疗过程安全无不良反应［14］。秦含玉 等［15］研究显示，DPMAS 能够高效地降低血浆的胆红素水平，但其不能改善患者的凝血功能，治疗中可出现一过性血流动力学不稳定。另一项回顾性研究提示［16］，将由乙型肝炎病毒导致的慢加急性肝功能衰竭的8 例患者，分为药物组和药物联合DPMAS 组，药物组患者给予常规治疗和恩替卡韦治疗，联合组患者则在药物组的治疗基础上，行双重血浆分子吸附治疗，研究证明联合组外周血中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）水平明显低于药物组，联合组患者肝功能指标、免疫功能改善情况均优于药物组。

2.2 MARS：MARS 是血液循环、白蛋白循环、透析循环三个循环的结合，血液流经透析膜时，蛋白结合毒素及水溶性毒素转移至白蛋白透析液中，白蛋白透析液首先通过透析器，将水溶性毒素清除出去，然后依次流经含有活性碳和阴离子吸附树脂的滤器，清除蛋白结合毒素，经净化吸附后的白蛋白透析液又进入到下一个循环中。MARS能代替肝脏的解毒作用，同时能够清除体内的小分子代谢毒性产物、维持酸碱平衡及电解质稳定。 但MARS 不能补充凝血物质及白蛋白。大量人血白蛋白的应用是临床使用及耗材费用昂贵，国内使用相对较少。最近一项Meta 分析提示，与常规内科治疗相比，MARS 治疗更能改善肝功能衰竭患者病死率West-Haven 分级、凝血酶原活动度，而在肌酐、白蛋白和平均动脉压方面和常规内科治疗两组间差异无统计学意义［17］。一项包含50 例肝衰竭的患者行MARS 治疗的回顾性研究提示［18］， 有8 例患者病情明显好转，避免了肝移植手术并出院，移植前死亡8 例 ，34 例患者成功等到肝源并进行了肝移植术，移植后死亡 6 例。此研究证明单次行 6 h MARS 治疗能够较大幅度降低患者血清总胆红素、肌醉、尿酸、血氨、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-10 （interleukin-10，IL-10）水平， 同时显著降低系列器官功能衰竭评分。同时有研究表明［19］，应用 MARS 人工肝治疗可有效调节重型肝炎患者的免疫功能，能够改善重症肝炎患者的抗原呈递功能，降低血浆TNF-α、IL-6、IL-10 水平，同时提示接受MARS 人工肝治疗的时间越早，治疗间隔越短， 效果越好。

2.3 PE 联合血液灌流：PE 和血液灌流联合应用，能够发挥各自优点增强疗效，减少不良反应的发生。研究结果表明［20］，PE 联合血液灌流能够改善肝衰竭合并肝性脑病患者的临床症状。许英等［21］研究表明，632 例重型肝炎患者，进行PE 联合血液灌流治疗，患者临床症状均得到不同程度改善，治疗前后比较黄疸指数、转氨酶、凝血酶原活动度明显改善，具有较少的不良反应。另一项回顾性研究 中［22］，将由慢性乙型肝炎病毒导致的重型肝炎患者，分成单纯PE 组及PE 联合血液灌流组，两组患者的主要实验室化验指标均较治疗前有明显改善，两组的相关化验指标具有统计学差异（P ＜0.05），联合治疗组有效率为70%，单纯PE组有效率为40%。PE 联合血液灌流治疗能够有效加强解毒作用，减少血浆的使用量，且一定程度上提高了安全性。

2.4 PE 联合血液透析滤过（plasma diafiltration，PDF）：PE 能够清除肝衰竭患者体内的大分子量毒性物质，但对清除小分子量毒素物质清除效果 差［23］。广泛存在于组织中小分子病理物质及毒素能够通过血脑屏障，导致脑水肿。PDF 可以清除中小分子物质，改善脑代谢及维持水电解质平衡， 减轻肝性脑病，促进肝功能的恢复。万克强等［24］将49 例肝衰竭患者分成单纯内科治疗组及内科治疗联合PE、连续性血液滤过组，结果提示联合治疗组患者的乏力、食欲减退、黄疸等临床症状得到明显改善，C-反应蛋白、IL-6、谷氨酸转氨酶、总胆红素较内科治疗组均明显下降，凝血功能得到改善。孟启勇等［25］收集52 例肝衰竭患者临床资料，分为对照组和研究组各26 例，对照组人工肝支持只行PE 治疗，研究组在对照组治疗基础上联合PDF 治疗，研究组治疗好转率为92.31%，对照组好转率为69.23%，治疗后研究组的血浆天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、总胆红素低于对照组，白蛋白水平高于对照组。

2.5 PE 联合DPMAS：PE 需要使用大量的新鲜冰冻血浆，临床应用受到极大限制，单纯DPMAS 不能补充凝血因子和白蛋白，造成患者凝血障碍或蛋白丢失，两者联合有效弥补了各自不足，减少了并发症发生。王柠等［26］研究表明，DPMAS 联合小剂量PE 用于肝移植围术期肝衰竭患者，治疗后患者症状改善，肝功能明显好转，血氨降低。治疗后凝血指标有所好转，但差异无统计学意义。秦华 等［27］一项回顾性研究中，将收治的因乙型肝炎病毒导致的慢加急性肝功能衰竭的69 例患者，给予人工肝支持治疗，其中DPMAS 联合PE 组32 例，单纯PE 组37 例，两组4 周总有效率和12 周生存率差异无统计学意义；两组治疗后总胆红素、白蛋白、总胆汁酸差异有统计学意义，两组治疗后与治疗前比较，肝功能及凝血功能均明显好转，差异有统计学意义，联合组血小板治疗前后差异有统计学意义。两组不良反应发生率差异无统计学意义，证明DPMAS 联合PE 治疗ACLF 疗效确切，能够减少血浆用量，安全性较高。

2.6 PDF：血浆滤过透析是选择性PE 与连续性滤过透析的结合，其可以清除体内的蛋白结合毒素，也可以清除炎症因子、肌酐、尿素氮等中小分子代谢毒素，血浆量使用量少。王媛等［28］表明，使用PE 联合PDF 治疗能降低慢加急性肝衰竭患者的血清毒素和细胞因子水平，短期改善肝功能指标，但对能否提高患者生存率的问题还需进一步探讨。冯钧帅等［29］证实，PDF 结合内科治疗，能够显著改善肝衰竭合并脓毒症患者的肝功能，并清除体内的炎症因子，进而有效缓解病情。杨仙珊等［30］将收治的101 例肝衰竭患者，按照治疗时间分为4 h治疗组及6 h 治疗组，2 组均在内科治疗的基础上行人工肝治疗，4 h 组不耐受率6.5%，6 h 不耐受率41.7%，显著高于4 h 组，PDF 治疗后，2 组丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、直接胆红素下降水平无明显差异，2 组治疗后24 h 及72 h丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、直接胆红素反弹幅度无差异，进而证明PDF 可选择4 h作为常规治疗时间，以增加患者耐受性。

2.7 连续白蛋白净化治疗（continue albumin purification system，CAPS）：CAPS 建立在MARS 治疗的原理基础上，是一种可重复利用白蛋白进行血液净化的透析系统［31］。该系统通过血滤器作为主透析器， 白蛋白透析液流经血液灌流器进行净化，白蛋白可循环利用。研究表明，CAPS 能够清除体内毒性代谢产物，改善患者的临床症状和实验室化验指标，其治疗肝衰竭的效果肯定［32］。CAPS 的高性价比适合于我国的国情，值得进一步探讨、应用。

2.8 Prometheus 系统：普罗米修斯系统包括FPSA 和高通量透析装置两部分。其原理是将患者的血液先通过部分血浆分离器，白蛋白等物质被分离出后流经吸附装置，清除蛋白结合毒素，白蛋白得到净化，然后流经高通量血液透析器，水溶性毒素被清除，净化后的游离白蛋白重新回输到患者体内，治疗过程中不存在白蛋白丢失，不需要补充外源性的白蛋白［32］。国外一项研究表明，心脏及大血管术后出现急性肝衰的患者，利用普罗米修斯系统进行治疗，能够维持血流动力学稳定，并降低血清胆红素的水平进而改善肝功能［33］。另一项国外研究表明［34］，Prometheus 系统治疗能够改善慢加急性肝衰竭患者的肝性脑病的症状，能够迅速改善肝功能的化验指标，能够提高患者30 d 及1 年的整体生存率。但由于其耗材及白蛋白费用昂贵，国内使用较少。

2.9 其他组合非生物人工肝系统：目前基于基础人工肝支持系统，组合形成的李氏人工肝支持系统，临床也取得很好的疗效。李建洲［35］动物研究中表明，李氏人工肝和MARS 作为治疗急性肝衰竭的人工肝支持手段，均能够显著延长急性肝衰竭动物的生存时间，与MARS 相比，李氏人工肝对急性肝衰竭动物的疗效更佳。陈佳佳［36］研究显示，李氏人工肝能够降低乙肝所致的慢加急性肝衰竭患者的病死率，对早期肝功能衰竭患者效果更好，且证明总胆红素、肌酐和PT 是影响慢加急性肝衰竭患者进行李氏人工肝治疗预后的独立因素。

人工肝支持系统是肝衰竭患者行肝移植术的重要桥梁，可以使患者以一个最佳的状态接受肝移植手术。而肝移植术后，由于手术创伤大、手术时间较长、无肝期、排斥反应、感染等原因 ，患者同样易出现内环境紊乱、凝血功能障碍等。肝移植术后早期治疗对肝功能恢复至关重要，术后通过人工肝支持系统清除体内毒素及代谢产物，改善生理紊乱的状况，减轻移植肝负担，促进移植肝功能早期恢复。

移植术后出现急性排斥反应时，在使用内科免疫抑制疗法的同时行人工肝支持系统治疗 ，可以去除体内抗原及免疫复合物，有助于移植肝功能恢复。国内多项临床表明，人工肝支持系统能纠正肝衰竭患者肝移植术前的代谢紊乱，稳定内环境，为患者等待供肝、提高肝移植手术的耐受能力创造条件，有效降低手术风险，也能为术后肝功能的恢复提供有力支持，并为某些等待再次肝移植的患者争取机会和时间［37-39］。

文献报道，移植肝原发性无功能的发生率为 1%～23% ，其原因主要有供体冷热缺血时间过长及使用边缘供体。肝移植术后出现移植肝无功或肝功能延迟恢复，术后可采用 MARS 人工肝支持治疗暂时替代肝脏功能 ，争取时间等待供体二次移植或促进移植肝功能的恢复［39］。

3 小 结

人工肝支持系统是挽救肝衰竭患者的重要手段，取得了广泛的临床认可。对于肝移植等待名单上的患者，辅助其平稳度过危险期，降低了肝移植围术期风险。在实际临床治疗过程中，应充分结合患者的临床实际及自身特点，对症施治。肝移植和人工肝系统的相辅相成，提高了肝衰患者的存活率。但仍缺少多中心、大宗病例的随机对照研究，其在肝移植围术期的临床应用仍需不断去探索，使其更好地发挥生命桥梁的作用。