无创成像技术在玫瑰痤疮中的应用

王瑞博，禹卉千

（河南大学人民医院 河南省人民医院 皮肤科，，河南 郑州，450003）

玫瑰痤疮是一种主要累及面中部的慢性炎症性皮肤病，目前其发病机制尚不十分清楚，临床表现多种多样，诊断标准及分型系统仍存在争议，其诊断主要基于临床表现，主观性较强，且易出现误诊、漏诊。因此，需要客观、可靠、无创的测量工具。本文主要综述无创辅助检查在玫瑰痤疮的应用进展。

1 皮肤共聚焦显微镜（Reflectance confocal microscopy，RCM）

目前玫瑰痤疮确切病因及发病机制尚不明确;许多因素可能在疾病发展中起作用。其中微生物感染可作为本病的诱发或加重因素。最常被讨论的是蠕形螨与玫瑰痤疮发病之间的关系，尚存在不同观点与争议。

蠕形螨是生活在人类皮肤上巨大微生物群的一部分。各种微生物与皮肤的相互作用在维持体内平衡方面起着关键作用。蠕形螨在正常和患病的人类皮肤中的确切作用和功能仍不清楚。Moran 等[1]的研究显示过多的蠕形螨在玫瑰痤疮中可通过多种方式致其发病：①数量过多的螨虫可能会导致毛囊和皮脂腺的堵塞，造成皮肤屏障的破坏和组织损伤。②毛囊中大量死亡的螨虫可能会使其体内释放内源性细菌抗原促进炎症的发生③螨表面的几丁质甲壳可诱导Toll样受体（TLRs）表达，促进天然免疫反应；④ 蠕形螨作为其他细菌的宿主，诱发或加重炎症的过程。

RCM是近年来发展的可在细胞水平上对皮肤无创、实时、动态成像的检测工具，在皮肤科应用广泛。主要应用于皮肤肿瘤、色素性皮肤病，炎症性疾病、血管性皮肤病等也逐渐应用。

多数研究主要应用皮肤共聚焦显微镜描述毛囊蠕形螨与玫瑰痤疮的关系。所有病例对照研究均显示，接受研究的患者中蠕形螨数量显著升高。Sattler[2]等人的一项研究表明，共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)对蠕形螨的非侵入性检测和定量很有应用价值。在他们的研究中，CLSM可以检测到蠕形螨的异常增殖。Casas[3]等的研究证实玫瑰痤疮患者的毛囊蠕形螨密度是健康志愿者的5.7倍。且在玫瑰痤疮中，促炎细胞因子(IL-8、IL-1b、TNF-a)和炎性小体相关基因(NALP-3和CASP-1)的表达量较高，尤其是在丘疹脓疱型玫瑰痤疮中。另外，不同亚型的玫瑰痤疮，毛囊蠕形螨的数量及密度不同。有证据表明，丘疹脓疱性酒渣鼻(papulopustular rosacea，PPR)患者的螨虫数量明显高于红斑毛细血管扩张型酒渣鼻(erythematotelangiectatic rosacea，ETR)患者。且经过治疗后，随着临床症状的改善，蠕形螨的密度降低。但毛囊蠕形螨数量与临床严重程度并不成正相关[4]。与此相反，Harmelin[5]等人报道了8例玫瑰痤疮患者在接受治疗后有6例蠕形螨消失，而这6例中只有3例患者临床症状改善。局部应用伊维菌素治疗后蠕形螨的外观及结构可发生质的改变，亮度变暗及轮廓不清晰，认为是蠕形螨出现分解的原因[6]。我国陈蕾[7]医生等应用RCM检测玫瑰痤疮治疗前后蠕形螨数量变化，发现随着治疗及临床症状的改善，毛囊蠕形螨感染数量下降，但是其是由应用四环素类等药物的直接杀螨作用引起还是其抗炎作用引起或两者皆有，尚不明确。且治疗后蠕形螨数量虽然下降但仍高于正常人群。

RCM下玫瑰痤疮患者的蠕形螨数量较正常人明显增高，但具体增高到哪种程度才会参与玫瑰痤疮的发病，那么蠕形螨密度的临界水平就成为区分定植和感染的重要指标。Turgut[8]等的研究将扫描面积为10 mm2时，定义每个毛囊中>0.17个螨虫的平均数量为临界水平，用以区分正常皮肤和蠕形螨相关疾病；敏感性为82%，特异性为80%。Sattler[2]及其同事在他们的研究中也设置了一个临界水平，即一个毛囊中≥4条螨虫或者在5mm×5mm的扫描区域中，平均每个毛囊内蠕形螨数量>0.3个。究竟蠕形螨的数量达到怎样的阈值就可能出现玫瑰痤疮的症状，尚需要大样本的研究。

有研究对比了RCM与SSSB在检测毛囊蠕形螨数量。发现RCM测量的蠕形螨密度高于SSSB[9]。陈蕾[10]等人对52例玫瑰痤疮患者采用挤压法、标准化皮肤表层取材法(SSSB)及RCM三种方法进行毛囊蠕形螨检测，结果显示挤压法、标准化皮肤表层取材法(SSSB)及RCM法的阳性率分别为69.23%、78.85%、100%；单位面积内毛囊蠕形螨平均密度分别为8.21±6.45、16.22±13.12、410.8±203.2；认为RCM在毛囊蠕形螨检测中是一种更为敏感、准确、简便的方法。但由于皮脂蠕形螨多寄居在皮脂腺，受RCM扫描深度的限制只能观察到毛囊蠕形螨，很难观察到皮脂蠕形螨；且不能像SSSB法那样可区分螨虫的种类、生存能力和生活阶段[4,8,11]。但其无创、便捷且可实时动态观察，加强了RCM在蠕形螨相关疾病中的应用价值；另外，通过对比治疗前后蠕形螨数量变化，为监测治疗效果提供了一种实验室手段。

2 皮肤镜（Dermoscopy）

皮肤镜是近年来皮肤科应用较多的一项无创辅助检查，最初主要应用于色素性肿瘤的辅助诊断，随着其应用逐渐广泛，皮肤镜也逐渐应用于面部炎症性疾病中。其通过光学放大、浸润和偏振技术显示肉眼无法观察到的表真皮浅层结构特征，成为连接临床和组织病理的桥梁。

面部炎症性疾病皮肤镜下主要观察的特征有：①背景颜色：淡红色、黄红色、红色、深红色、橙黄色；②血管形态：点状血管、线状血管、分支状血管、多角形血管；③血管分布：不规则分部、簇状分布、网状分布④非血管结构：毛囊的改变（毛囊角栓、毛囊周围淡黄色油滴状晕、毛囊扩张、粉刺和毛囊性脓疱）、鳞屑、玫瑰花团样结构、纤维网格样结构、丘疹和脓疱等[12,13]。

一般情况下，皮肤镜成像与皮肤表面平行，当检测血管与表皮垂直时观察到的是点状血管，当血管与皮肤平行或成一定角度时观察到的是线状或分支状血管，当线状或分支状血管融合成网状时即形成多角形血管，形似渔网状。

玫瑰痤疮的发病机制主要涉及血管的改变，即对各种刺激的持续的血管收缩舒张及通透性增加的异常血管运动反应。目前对该病诊断主要是基于临床评估。显像技术的发展使血管能够更好地显示，提高了疾病的临床诊断[14,15]。

Lallas 等[11]对几种面部疾病的皮肤镜图像进行回顾性分析总结，发现红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮的典型皮肤镜表现为水平和垂直排列的线性血管形成血管网，并将其命名为多角形血管。其另一项研究显示100%的红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮存在多角形血管[16,17]。陈典[18]等人的研究进一步证实了这一观点。研究表示红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮主要表现为血管变化，而丘疹脓疱型更强调丘疹脓疱的存在，血管改变不明显[17]。

另外，除了多角形血管网外，红色或深红色背景也是玫瑰痤疮的另一特征性表现。这可能与本病的发病主要涉及血管改变有关，即持续的血管扩张、血管通透性增加及血管对各种刺激的异常舒缩反应。而皮肤镜仅能观察到表皮及真皮浅层的血管结构，真皮深层的血管扩张在皮肤镜下可能仅表现为紫红色或深红色背景[19]。

某研究报道肉芽肿型玫瑰痤疮（Granulomatous rosacea，GR）也可见多角形血管[20]，并伴有“玫瑰花团样结构”[17]。“玫瑰花团样结构”是偏振光与堵塞毛囊口的角蛋白相互作用的一种非特异性的光学效应[21,22]，可在多种皮肤肿瘤中观察到。

研究显示激光治疗后背景红斑减少[23,24],血管网[25]、血管密度[23]和毛细血管直径[26]的减少。然而，Lallas[17]等人应用甲硝唑治疗玫瑰痤疮患者并进行治疗前后皮肤镜特征观察发现，治疗前所有患者均发现多角形血管，而在治疗后临床症状改善的8例患者中仅4例患者多角形血管消失，而其余4例仍可以清晰的检测到。Micali[24]等也注意到在应用溴莫尼定治疗1月后临床症状得到改善，毛细血管扩张但较前明显好转，但仍存在。

3 毛细血管镜（Capillaroscopy）

毛细血管镜检查是一种无创、无风险、操作简单的检查方法，是评估皮肤微血管系统和微循环动力学的方法[27]。其被广泛应用于硬皮病、皮肌炎等疾病的诊断和监测，以及雷诺现象的鉴别[14,28]。

Fonseca[29]等人用毛细血管镜检查了8例玫瑰痤疮患者和对照组的甲襞毛细血管床，患者组及对照组中扩张毛细血管阳性率分别为50%、37.5%，扭曲毛细血管阳性率分别为25%、37.5%，巨大毛细血管阳性率分别为13%、0%。在玫瑰痤疮患者中未发现特异性的毛细血管镜模式。另一研究比较了30例红斑毛细血管扩张性酒渣鼻患者、30例年龄和性别相匹配的面部脂溢性皮炎患者和30例健康对照者。在脸颊和甲襞区域均进行了毛细血管镜检查。在颊部，ETR患者与脂溢性皮炎相比，多角形血管较大，毛细血管扩张更明显，平均血管直径更大和新生血管的生成。在甲襞，未发现三组之间存在任何差异[14]。

4 光学相干断层扫描仪（Optical coherence tomography，OCT）

光学相干断层摄影(OCT)于20世纪90年代开始应用于皮肤科，目前已成为一种无创高分辨率皮肤检测技术。其具有水平和垂直两种成像模式，是一种新的具有较高横向和纵向分辨率的成像技术，为蠕形螨的非侵入性和快速检测提供了可能。可用于毛囊蠕形螨的定量检测，以及治疗前后的对比，也有研究比较溴莫尼定治疗前后血管改变情况。Maier[30]等的研究发现与刮取患者皮屑进行显微镜检相比，OCT检测蠕形螨的检出率更高。且患者组蠕形螨数量明显高于健康对照组。

5 计算机辅助图形分析（Computer aided imaging analysis）

主要针对毛细血管扩张明显的玫瑰痤疮进行疾病诊断、严重度评估和治疗效果的定量评价，主要是VISA红斑测量系统。在所有的研究中，治疗(溴莫尼定、激光、光动力疗法)后，面部深红色区域减少，相应的红斑减少[24,31-34]。

6 其他技术

超声成像和红外摄影是另外两种用于酒渣鼻患者的成像技术[35-36]。Jonathan K[35]等应用红外摄影技术对红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮实验组及淤积性皮炎的对照组进行检测，发现在红斑血管扩张型玫瑰痤疮患者中，血管形态在红外摄影中被掩盖，而在对照组中，皮损区扩张的静脉却非常明显。超声成像技术观察到异维A酸治疗后真皮水肿减少及结节完全消退。

7 总结

玫瑰痤疮缺乏统一的诊断标准及分型，诊断的主观性较强，临床医生也常感到困惑，以上几种无创的皮肤成像技术可为临床医生提供额外的信息，为玫瑰痤疮的诊断、严重程度评估和治疗监测提供了可用的非侵入性成像技术。皮肤共聚焦显微镜及光学相干断层扫描仪主要用于检测蠕形螨的数量、密度以及治疗前后的对比，用于描述毛囊蠕形螨与玫瑰痤疮的关系；而皮肤镜、毛细血管镜及计算机辅助图形分析主要用于玫瑰痤疮的毛细血管的检测，以评估血管扩张、血管直径及血管网等，可对比治疗前后背景颜色及血管变化，以评估患者的严重程度及治疗效果。但是RCM、OCT及超声成像受分辨率及穿透深度限制。缺乏客观的标准来测量毛细血管的形态，故血管不规则性也很难量化(皮肤镜、毛细血管镜等)。且大多数方法只能测量一个或几个参数，多种检测手段的联合应用可能有助于获得更完整的图像及信息。此外，这些检测技术的应用价值仍需大样本长期的研究去验证。