汗管瘤的发病机制及治疗研究进展

张金凤，康晨曦，蒋巧娜，侯恋恋，门 可

（1.西安医学院公共卫生学院，陕西 西安，710021；2.西安医学院公共卫生学院健康信息与技术研究所，陕西 西安，710021）

汗管瘤是向末端汗管或真皮小汗腺导管分化的一种错构瘤[1]。1879年Kaposi首先描述，1984年Unna命名为汗管瘤，国内朱文元1988年首次报告该病。汗管瘤的人群发病率为0.6%，好发于女性，男女比例约为1：2[2，3]。Friedman和Butler根据患者的临床表现及合并疾病将汗管瘤分为四型，分别为局限型，家族型，合并Down氏综合征型及发疹型[4]。汗管瘤好发于正常无大汗腺的解剖部位，75%发生在头部或颈部，20%在躯干，5%在四肢[5]。典型皮损表现为单发或多发的小丘疹，通常直径约数毫米，巨大型可大至1cm，正常肤色，红色或棕褐色，表面有蜡样光泽[6]。组织病理表现为真皮上部多数嗜碱性，上皮细胞聚集成小团块，细胞团成蝌蚪状或逗号状，多数中央有一管腔，导管内充满耐淀粉酶PAS阳性的嗜伊红无定型物质[7]。汗管瘤诊断标准主要依靠临床表现和皮损组织病理检查确诊，目前针对汗管瘤的治疗并无有效药物。本文旨在复习总结近年来所提出的汗管瘤的发病因素和发病机制，为寻求更加安全有效的治疗方法，预防手段提供新思路和理论依据。

1 汗管瘤发病的影响因素

有文献报道，汗管瘤在青春期，妊娠期，月经前期，或使用女性激素时皮疹可增大肿胀，且多数患者与油性皮肤长期接触化妆品等因素有关。国内学者王月华等研究发现血清E2水平的异常增高可能是女性患者汗管瘤发生，发展的原因之一。另有报道汗管瘤的发生可能与孕激素有关[8，9，10]。有学者在文献中提到，农药，洗涤剂，添加剂及塑料等制造业向自然界排放的物质及分解产物中含有一系列环境内分泌干扰物，可干扰人类或动物内分泌系统，影响生物体内源激素的合成，分泌，转运，结合，反应和代谢，进而影响人类或动物的生殖，发育过程，也对本病的发生有一定的影响[11]。故猜测汗管瘤的发生可能与内分泌失调有关。

Ju等对经组织病理确诊的61例汗管瘤患者进行分析，发现其皮损加重因素有夏季日晒（8/61），精神紧张（2/61），月经（1/61）[12]。也有学者提出当过度劳累，人体免疫力降低时，汗管瘤可增多或增大[13]。家族性发病也有文献报道。国外文献报道，汗管瘤被认为与唐氏综合征，糖尿病，栗丘疹，结节病，血清癌胚抗原（CEA）升高，精神疾病和热刺激有关[14]。故考虑汗管瘤可能与遗传，心理因素也有一定关系。

总体来说，内分泌失调对于汗管瘤发病的影响更为广泛。详细了解汗管瘤发生发展的影响因素，不仅对于汗管瘤的发病机制具有重要意义，而且研究和分析相关激素在患者治疗期间的疗效，可以为该病系统的研究及治疗提供科学依据，同时也可以对汗管瘤的高危人群提前进行激素水平的干预和调节，从而达到预防该病发生的目的。

2 汗管瘤的发生机制

探究汗管瘤的发病机制，对于如何治疗和积极预防该病的发生与发展尤为重要。本文将从目前临床上对汗管瘤的分型：①眼睑型；②发疹型；③局限型，对眼睑型，发疹型，局限型三型以及目前研究较多的特殊类型的汗管瘤：粟丘疹样汗管瘤，透明细胞汗管瘤的发病机制分别进行阐述。

一些学者认为汗管瘤是良性囊性肿瘤[15],根据瘤细胞内酶活性示小汗腺酶，如琥珀酸脱氢酶、磷酸化酶和亮氨酸氨基肽酶等活性占优势，小汗腺特异性单克隆抗体EKH6标记示导管和囊腔缘阳性而基底细胞特异性单克隆抗瘤蛋白抗体EKH4染色时,上皮索和囊壁周围细胞阳性；S-100蛋白见于分泌部分而不见于导管，电镜示导管和囊壁导管腔缘衬以具有很多短绒毛的典型导管上皮，提示此瘤系向小汗腺末端导管分化的畸形[16]。国内学者常健民，曲慧，陈育林等[17，18，19]也多认为汗管瘤是汗管末端汗腺的异常分化形成的，且免疫组织化学更进一步地证实该肿瘤向末端汗管或真皮小汗腺导管分化，不过近年来有文献[20]报道部分汗管瘤伴有大汗腺导管分化。还有学者认为汗管瘤可能不属于皮肤肿瘤,而是汗腺导管对炎症所产生的增生反应[15]，有文献[21]提到汗管瘤主要是由于表皮内小汗腺管堵塞,刺激汗腺管表皮增生增厚,引起的脂肪代谢功能障碍。

发疹型汗管瘤主要分布在躯干、颈部和四肢。由于部分患者皮疹的病理改变仅仅是汗腺导管的扩张,故目前有一部分学者认为发疹型汗管瘤可能并不是真正的皮肤肿瘤,而是汗腺导管对炎症所产生的增生性反应[22]。Guitart等[23]认为发疹型汗管瘤是炎症性正常的外分泌腺的一个增殖过程,类似于外伤性神经瘤的正常周围神经的增殖。曾霓等[24]通过对国内外数十篇文献报道进行分析后认为：该病可能是汗腺导管对炎症所产生的一种增生性反应。国外学者曾报道服用丙戊酸钠卡马西平而发生的发疹型汗管瘤患者,并认为汗管瘤的发生可能与药物所致真皮炎症所继发的汗管增生反应有关[25]。然而也有学者提出自身免疫应答并非顶端汗腺导管反应性增生在本病发病机制中起重要作用。Sirin Yasar等学者报道了一例白癜风合并发疹型汗管瘤[26],学者Takuya MAEDA还报道了肝移植后爆发了汗管瘤,说明汗管瘤可能与免疫机制有关,具体细节还有待探索[27]。另外国外有文献报道本病可能是一种与染色体16q22相关的常染色体遗传性疾病,不过相关的突变基因还未见报道[28]。

局限型汗管瘤主要局限于眼眶周围、会阴和脸部。本病好发于女性,且青春期加重,妊娠期、月经前期或使用女性激素如口服避孕药时增大肿胀,通常无症状,女阴部汗管瘤可出现瘙痒,怀孕期间痒感明显加重,终止妊娠后皮损明显减少,考虑与内分泌有关[29]。目前为止文献报道过的患者均没有本病的家族遗传病史。

粟丘疹样汗管瘤1987年首先由Friedman和Butler报告,认为它是一种少见的特殊类型汗管瘤，粟丘疹为白色的角质囊肿,分为原发性和继发性两种类型,原发性粟丘疹指自发出现的,起源于未发育的皮脂腺和毳毛漏斗部下端的上皮；继发性粟丘疹可继发于创伤、大疱性疾病及外用药物治疗等,起源于汗腺导管或毛囊[30,31]。本病的发病机制尚不十分明确，Abenoza 等[32]认为汗管瘤的导管上皮细胞具有角化能力,可以形成含有角质的囊肿,即所谓的“粟丘疹”。Farmer等[33]及Lever[34]亦指出汗管瘤能产生含有角质的囊肿样改变,且汗管瘤中可见“粟丘疹”样改变等导管样结构移形变化。所以此病发病机制可能是汗管瘤浅表部位的导管腔由于导管的堵塞而扩张,引起角质积聚,当积聚到一定程度时临床上便出现类似于粟丘疹的皮损，引起导管堵塞的原因目前还不十分清楚。孙建方等通过对53例汗管瘤的临床及组织病理分析,认为粟丘疹样结构可能来源于具有角化能力的汗管瘤管腔,并非是两种疾病的同时并发[30]。此外有资料表明[35],部分汗管瘤病人组织学表现有角质囊肿,临床没有粟丘疹样改变,这可能与病理中角质囊肿的大小及其是否靠近表皮有关，如果组织学上角质囊肿较大,紧靠表皮下,临床上可能会出现与粟丘疹相关联的汗管瘤。

透明细胞汗管瘤1972年由Headington等首次发表,临床表现与汗管瘤基本相同,很难区分。目前有许多研究表明透明细胞汗管瘤与糖尿病密切相关,并且认为透明细胞汗管瘤是一种汗管瘤病理组织学的罕见变异,在糖尿病患者中由于细胞内血糖升高,引起磷酸化酶活性的缺失,而导致汗管瘤细胞胞浆呈透明化,被认为是糖尿病患者的皮肤标志[7]。但也有很多文献不认为透明细胞汗管瘤与糖尿病相关,且透明细胞汗管瘤也可发生于非糖尿病患者中[36]。有学者[37]认为糖尿病与透明细胞汗管瘤的肿瘤起源无明显相关性,因为除糖原堆积外,透明细胞汗管瘤和典型的汗管瘤间无实质性差异,推测是糖尿病引起了汗管瘤细胞中糖原堆积。

综上，汗管瘤是一种病因复杂的疾病,目前所提出的所有关于汗管瘤发生的机制，不论是真皮炎症所继发的汗管增生反应，激素，免疫机制等发生机制都还没有得到准确的论证，也有与目前所提出的机制相矛盾的案例。因此进一步的研究该病的发病机制还有很多理论需要证实。

3 汗管瘤的治疗方法

目前对于汗管瘤的治疗并无有效药物，主要依赖于物理治疗，应用较为广泛的治疗方法为电光治疗。回顾文献，汗管瘤的电光治疗主要包括激光治疗，光电治疗技术，联合治疗。

3.1 激光治疗

3.1.1 超脉冲CO2 激光治疗超脉冲CO2激光的美容效果是目前效果最明显的[38]，周琳等[39]对50例眼睑周围汗管瘤患者进行超脉冲CO2 激光治疗(美国Coherent 5000C,波长10,600nm,最大脉冲能量500mJ/脉冲,脉宽600～900 微秒),总有效率为100%,且对不同损害位置进行疗效分析,上睑或下睑治疗结果无异，并且未出现任何其他的并发症。CO2激光作用模式在治疗效果上的优势是其允许一层一层的消融薄层皮肤,已证明能安全、有效的去除不同的表浅的、良性皮肤损害，也并未因残余而造成并发症；就美容效果而言，它避免了对深层结构的损伤，减少了色素沉着及瘢痕的发生，同时，案例中总有效率的100%完全能反映出超脉冲CO2激光的美容效果[40]。但是CO2激光的热效应本质是造成作用组织全方位的破坏,而汗管瘤的病变部位在表皮基底及其皮上部,因此尽管脉冲式较连续式有较大进步,然而要去除损害,难免不破坏真皮,难免有不同程度和性质的并发症[41]。

3.1.2 CO2点阵激光治疗CO2点阵激光具有高效能、穿透深的优点,而且可以促进胶原纤维、弹力纤维的生长,治疗后能使新胶原纤维的合成显著增加,促进胶原蛋白再生和真皮细胞外基质重塑,改善皮肤表面质地。其穿透比铒激光更深。与经典的激光全层换肤相比,其损伤范围大为减少,创面愈合更快,不良反应显著减轻[40]。2018 年，武海恩[42]对95例眼睑周围患者进行了超脉冲点阵CO2激光治疗，总有效率为97.89%，95例患者均无复发。但在治疗过程中出现可耐受性疼痛，治疗后即刻出现轻微肿胀，红斑及灼热感。

3.1.3 点阵铒激光治疗点阵铒激光治疗眼周汗管瘤的不良反应较CO2点阵激光小,且安全性高。施虹敏等[43]对66例确诊为面部汗管瘤的患者进行点阵铒激光治疗，总有效率96.97%，且无不良反应发生。点阵激光的作用原理为局灶性光热作用,将激光以微束形式作用于皮肤表面,产生显微治疗区域(MTZ),而周围的皮肤保持完好无损，从而创面愈合快。因此铒激光在治疗效果上的优势为疗效好、副作用小和愈合时间短、安全性强，激光作用到皮肤仅对微小区域产生热冲击，保留部分皮肤不受影响。同时铒激光治疗模式也有它的缺点，就是在治疗的皮损中容易出现出血，术后有渗血，渗液，以及轻微的表面纹理改变[44]。

3.2 光电治疗技术

射频是临床治疗汗管瘤的一种光电技术，作为一种微创治疗手段,。射频消融能量具有一定的穿透性,可以精准祛除深层病变组织。2014年，黄丽萍等[45]对64例眼周汗管瘤患者采用针入式射频消融技术治疗，通过三次治疗后患者满意度水平和医师临床评估结果高达100%。该方法最大的优势在于可以安全彻底地祛除病变组织的同时,对病变周围正常皮肤损伤轻微,术后不留瘢痕。此外，由于汗管瘤患病部位的皮肤较薄，对垂直面的表皮仍然会有破坏，因此对治疗的精细度要求更高；另一方面，为了镜下视野清晰,治疗时操作者需要佩戴2.5倍头式放大镜,这样才可较容易地识别汗管瘤病灶,而针状电极的直径仅为0.33 mm,操作者必须直接刺入真皮网状层,损毁病变瘤，这一步骤需要技术更加熟练，高超且经验丰富的医师。光电治疗汗管瘤之后最常见的不良反应为瘤体残留、色素沉着、色素脱失、复发等[46]。

3.3 联合治疗

3.3.1 激光联合药物治疗在治疗中发现，光电治疗联合其他治疗可以取得更好的效果，例如在1998 年，kang 等[47]对20例汗管瘤患者运用超脉冲CO2激光联合50%三氯乙酸TCA (Trichloroacetic Acid)治疗,术后未发生感染、瘢痕等现象。2016年,Seo团队[48]提出CO2激光(功率4～5 W,光斑直径80 mm,5～10次)联合A 型肉毒素治疗汗管瘤,每次治疗间隔4～6 个月,有效率达到87.5%vs.70.5%，认为联合治疗比单纯运用CO2激光治疗效果更好。

3.3.2 手术联合电离子治疗2011 年，卫艳萍等[49]发表了手术联合电离子治疗5例汗管瘤患者，治愈率为100%，结果显示该种方法具有疗效好，不良反应少，痛苦小，费用较低等优点，但是在手术过程中需要承担一定的风险。

3.3.3 注射液联合手术仪治疗2012 年，陈育林[19]对55例汗管瘤患者运用了曲安奈德注射液（50mg/支,国药准字 H53021604,昆明积大制药股份有限公司）联合超高频皮肤整形手术仪（XH-II 型,华志电子有限公司生产）进行手术治疗，疗频率为每月 1次,连续治疗 6 月或至痊愈，最终得出患者的临床治疗总有效率 89.29%。曲安奈德是临床常用的长效激素之一,不仅能够起到抗炎、抗过敏的治疗效果,而且能够减少肉芽组织的生长,并且能够抑制纤维母细胞DNA 复制,减少肉芽组织和瘢痕的产生。而治疗仪能够迅速的进行消炎、止血和清洁创面,可以把病变组织快速去除,具有损失小，操作精细的优点。由于在手术过程中需要局部注射利多卡因，虽然减轻了患者疼痛，但是还是存在某种程度对安全隐患。

汗管瘤大多数发生于年轻女性，很少自行消失，长期会造成女性心理阴郁。目前还未找到一种较为理想的治疗汗管瘤的方法，原因是无论是10600nm波长的CO2激光，还是高频电刀，电离子仪器，都是作用于组织部位全方位的破坏，而汗管瘤的病变部位在表皮基地及真皮内，想要彻底去除病变，难免损伤真皮，就有可能出现不同程度和性质的并发症[25]形成永久性瘢痕，如果治疗过浅可能会因瘤体残留而发生复发。因此，继续优化光电治疗方法，减轻并发症以及研究出具有自动识别，自动控制治疗深度，创面愈合快且无创伤、无瘢痕、无痛苦的治疗汗管瘤的好方法尤为重要。当然，还有待国内外学者及操作者在技术和设备上对于汗管瘤有更进一步的研究，这将对该疾病的治疗提供一种新的思路。

4 展 望

详细了解汗管瘤发病的影响因素，研究其发生机制，对于找到针对汗管瘤的良好有效的治疗和预防方法提供理论基础和新思路。研究和分析相关激素在患者治疗期间的疗效，可以为该病系统的研究及治疗提供科学依据，同时也可以对汗管瘤的高危人群提前进行激素水平的干预和调节，从而达到预防该病发生的目的。探索新的汗管瘤的发生机制以及研究验证目前所提出的机制，可以为寻找非常有效的治疗方法提供新途径。因此研究出具有自动识别，自动控制治疗深度，创面愈合快且无创伤、无瘢痕、无痛苦的治疗汗管瘤的好方法还需继续努力。