胰岛素样生长因子-1 在垂体瘤诊断及治疗中的应用

徐兆威 柏瑞 段虎斌 范益民

胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是广泛存在于人体肝、肾、脑等组织中的一组多肽类物质。IGF 家族有IGF-1 和IGF-2 两种。IGF-1 诱导细胞增殖、分化、代谢和侵袭，同时也有促有丝分裂和抗凋亡等作用，与肿瘤细胞的形成和生长关系密切，IGF-2 则主要发挥类胰岛素样作用。研究发现，IGF-1 在肺癌、乳腺癌、肾癌、消化系肿瘤等中明显表达，为疾病的临床诊治提供帮助[1-4]。也有研究发现，分泌型垂体瘤患者血清IGF-1 水平明显高于非分泌型垂体瘤患者，认为检测血清IGF-1 水平对垂体瘤的诊断鉴别与治疗具有重要意义[5,6]。本文将从IGF-1 的生物学特性、IGF-1 与肿瘤的发生发展机制等方面作一综述。

一、IGF-1 生物学特性

1959 年Daughaday 等[7]首次报道在垂体腺瘤患者血清中发现硫酸化因子，因其具有类生长激素（growth hormone，GH）作用，故命名为IGF-1。IGF-1 的基因编码在染色体12q23-23的长臂上，是一种由70 个氨基酸组成的小肽物质，分子量约为7 500 000。IGF-1 主要由肝脏产生，并释放到血液中到达靶器官发挥作用。垂体产生的GH 为肝脏IGF-1 的合成及释放提供了基础，而垂体中的GH 水平又依赖于血清IGF-1 的水平，呈负反馈调节。IGF-1 水平也受年龄和性别的影响，出生后逐渐升高，在青春期前后和成年早期最高，随着年龄的增长，IGF-1 水平逐渐下降[8]。老年患者的GH 和IGF-1 水平比年轻患者低，而女性则比同龄男性低[9]。

IGF-1 的生物利用度受不同胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）的调节，在血液中循环，IGFBP 能以非常高的亲和力结合IGF-1，保护其免受蛋白水解酶降解并调节其对IGF-1 受体（insulinlike growth factor 1 receptor，IGF-1R）的生物利用度，允许IGF-1 转运到靶组织中的特定受体并发挥细胞生长和抑制凋亡等作用。目前共发现6 种IGFBP，其中IGFBP-3 对IGF-1具有最强亲和力，血液中95%以上的IGF-1 与IGFBP-3 结合，仅有不足5%的IGF-1 以游离形式存在，只有游离形式的IGF-1 能够与特异性受体结合，调控细胞增殖、分化和凋亡[10,11]。IGF-1 与IGFBP-3 结合后，形成IGF-1、IGFBP-3 和酸不稳定亚基复合物，使IGF-1 的半衰期明显延长，其生物利用度也显著增强。

二、IGF-1 参与肿瘤发生发展的机制

IGF-1 主要由肝脏释放到血液循环中，成为GH 释放激素-GH-IGF-1 轴的一员，IGF-1 通过具有酪氨酸激酶活性的IGF-1R 在肿瘤、心脑血管疾病等疾病中发挥重要作用。IGF-1与IGF-1R 结合后可增强IGF-1R 的酪氨酸酶活性，进而激活细胞有丝分裂，促进肿瘤的发生[12]。另外，通过GH 上调IGF-1，可提高肿瘤血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF）在肿瘤中的表达，增加肿瘤血管密度，促进肿瘤新生血管形成，进而实现抗肿瘤细胞凋亡、促侵袭及促进细胞增殖的作用[13]。IGF-1 还可以增加肿瘤细胞与内皮和基底膜的黏附性，促进肿瘤细胞的附着和侵袭，甚至可以促进肿瘤细胞对化学治疗药物产生耐药性[6]。IGF-1 促使植物凝血素对端粒酶活性的刺激作用增强，使细胞最终演变为肿瘤细胞，进而对患者的生活带来严重影响[14]。IGF-1 参与肿瘤细胞的形成、生长及转化，在肿瘤的发生、发展中发挥作用。

研究发现，IGF-1 结合IGF-1R 刺激磷脂酰肌醇-3 激酶（phosphatidylinositol-3-kinases，PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）中IGF-1的信号转导通路，以此介导肿瘤细胞的分裂、增殖、侵袭与转移等。激活PI3K 和MAPK 通路是IGF-1 在肿瘤中较常见的两种表达方式。

（1）激活PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）细胞信号通路。IGF-1 与IGF-1R 结合后，IGF-1R 的β 链磷酸化蛋白胰岛素受体底物-1，而衔接蛋白胰岛素受体底物-1 又磷酸化磷酸肌醇3-激酶的调节亚单位，激活酶将PIP2 转化为PIP3[15]。进一步激活Akt 和PDK1，Akt 直接磷酸化抑制结核蛋白，通过GTP 结合蛋白Rheb 导致mTOR 激活，从而激活细胞周期依赖性蛋白激酶-2 和细胞周期依赖性蛋白激酶，使细胞进入S 期，诱导DNA 的合成，磷酸化细胞周期检测点激酶1 的Ser280 位点使其失活，使细胞进入G2/M 期[16,17]。mTOR作为PI3K/Akt 下游的一种重要的蛋白激酶，激活核糖体激酶，调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移[18]。该通路的激活是导致细胞增殖、迁移、侵袭性增加和抗凋亡的重要细胞内信号途径之一，在细胞增殖、细胞凋亡与抗化学治疗等方面发挥重要生物学效应。

（2）MAPK/细胞外信号调节激酶（extracellular signalregulated protein kinase，ERK）信号通路。IGF-1 与IGF-1R 结合使衔接蛋白Sch 被IGF-1R 的β 链磷酸化，从而招募GDP2/SOS 复合物，进而激活启动MAPK 途径的小G 蛋白Ras，将细胞外信号转化为细胞内信号，通过调控细胞相关基因及蛋白的表达，引起细胞的转录和代谢方面的反应，进而促进肿瘤细胞的有丝分裂，并具有抗凋亡特性[19]。

三、IGF-1 在垂体瘤诊治中的应用

垂体瘤是颅内常见的肿瘤之一，约占颅内肿瘤的10%～20%，大多为良性肿瘤，约有0.12%～0.20%的垂体瘤演变为垂体癌[20,21]。IGF-1 在垂体腺瘤中表达广泛，与正常垂体相比，垂体腺瘤中检测到更高含量的IGF-1。在中枢神经系统肿瘤中IGF-1 及其受体水平均升高，以内分泌、旁分泌或自分泌的方式发挥作用。同时在血液系统中IGF-1 水平也会升高[22]。其机制可能为：IGF-1 通透性强，极易穿透血脑屏障到达血液系统[23]。而当恶性肿瘤侵袭致血脑屏障完整性被破坏时，肿瘤高水平的IGF-1 更容易透过破坏的血脑屏障进入血液，从而使血液中IGF-1 进一步明显升高[24]。有研究报道，恶性肿瘤患者血清中IGF-1 水平明显增强，是良性肿瘤的10 倍以上[25]。

研究发现患者血清中IGF-1 水平高于277.00 ng/mL 时，可排除100.00%的非垂体瘤患者，其灵敏度为48.62%，特异度为100.00%[26]。D’Ercole 等[27]研究表明，切除垂体后的大鼠术后血清中IGF-1 水平显著降低。有资料显示，生长抑素类似物可使约68%的患者血清IGF-1 水平趋于正常。李毅芳等[6]研究报道，奥曲肽序贯溴隐亭方案能够下调血清IGF-1 和GH 水平，抑制垂体肿瘤的生长，使肿瘤体积减小，有助于减少肿瘤占位效应并改善患者的垂体功能，在垂体瘤患者中应用有利于控制肿瘤再生、复发及转移。IGF-1R 可以单独或与PI3K-Akt-mTOR 信号级联的其他成分联合构成一个分子靶点，可用于治疗侵袭性垂体瘤。因此，血清中IGF-1 及IGF-1R水平的变化对垂体腺瘤的诊断及手术效果评价具有一定的帮助。

根据垂体肿瘤是否突破肿瘤包膜侵犯蝶鞍骨质、鞍隔、海绵窦等邻近组织结构，可分为侵袭性垂体瘤和非侵袭性垂体瘤。侵袭性垂体瘤常兼有良性肿瘤和恶性肿瘤的特点，发病率为35%～50%，根据垂体瘤Knosp 分级，Knosp3～4 级通常被认为具有严重侵袭性[21,28]。但Knosp 分级仅根据肿瘤影像学表现评估肿瘤侵袭性，当肿瘤体积较小或影像学表现不典型时，往往难以评估肿瘤侵袭性，对于手术难度及患者预后评估存在不足。另外，侵袭性垂体瘤和垂体癌术后复发率高，这会给临床工作带来极大的困难，因此众多学者研究发现，侵袭性垂体瘤组血清中IGF-1 水平远高出正常水平，并且与非侵袭性垂体瘤相比，侵袭性垂体瘤患者IGF-1 水平明显升高，对于鉴别侵袭性垂体瘤可提供参考[2,23,29,30]。研究报道，IGF-1R的表达与垂体瘤的侵袭性呈正相关，在肿瘤组织内IGF-1R表达＞4.61 Cnn（25%）的患者中，肿瘤复发风险可增加2.3 倍（灵敏度100%，特异度75%），可为垂体瘤的诊断及预后评估提供帮助[31]。

四、IGF-1 抑制剂

IGF-1 和IGF-1R 信号传导通路已备受关注，成为肿瘤治疗的潜在靶点，抑制IGF-1 和IGF-1R 信号通路可抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡[32]。在肿瘤培养基中和IGF-1 抗体可显著降低垂体腺瘤细胞生长活性，表明IGF-1 参与垂体腺瘤的生长和增殖功能。Gallagher 等[33]对癌细胞和小鼠模型的研究表明，较低的IGF-1 水平明显降低肿瘤的发生和转移的风险。Yamashita 等[34]研究报道垂体前叶是IGF-1 的特异性结合位点，可以通过干预IGF-1 及IGF-1R 的表达及与特异性结合位点的结合降低肿瘤细胞的活性，以达到缓解或者治愈肿瘤的目的[32]。Argente 等[35]研究发现，妊娠相关血浆蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPPA）是一种能切割IGF-1 结合蛋白的蛋白水解酶，特异性激活并释放IGF-1，增强IGF-1 的作用，从而增加IGF 对IGF-1R 介导的细胞增殖、迁移和存活的可利用性，因此可通过靶向PAPPA 的治疗抑制肿瘤中IGF-1 的激活及释放，进而抑制肿瘤细胞的生长等。MEDI-573 选择性结合IGF-1，可抑制IGF-1 介导的信号通路和肿瘤细胞的增殖、分化等，因此，其可通过靶向阻断IGF 信号通路和细胞的增殖，抑制IGF 系统的异常表达发挥作用[36]。Lee 等[37]研究表明，山奈酚可通过抑制IGF-1R 磷酸化降低IGF-1 的增殖效应，进而抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤细胞凋亡，同时山奈酚也可抑制肿瘤血管生长。Nagaraj 等[38]研究报道，抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白（thioredoxininteracting protein，TXNIP）的表达是IGF-1 发挥抗凋亡作用的潜在途径，而TXNIP 作为肿瘤抑制因子，通过激活凋亡信号调节激酶1 抑制肿瘤细胞增殖，因此，可通过上调TXNIP 的表达，抑制肿瘤细胞增殖。IGF-1R 的原癌基因活性高度依赖于胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS），而NT157与IGF-1R 的结合促进IRS 蛋白的分离，从而促进Shc 募集和ERK1/2 的激活，ERK1/2 最终磷酸化IRS 蛋白并诱导其降解，NT157 还可有效抑制mTOR 下游底物的磷酸化，这些有助于NT157 发挥抑制肿瘤细胞增殖和存活的作用[39]。

五、IGF-1 在肢端肥大症中的应用

IGF-1 对于组织的生长发育极其重要，但是IGF-1 信号通路的异常激活会促进组织病理性生长，引起肢端肥大症。肢端肥大症是一种内分泌疾病，其特征是GH 持续分泌过多，同时伴有IGF-1 水平升高，95%以上的肢端肥大症患者是由异常分泌GH 的垂体腺瘤所致，GH 异常分泌刺激肝脏中IGF-1 过度产生，IGF-1 作用于靶器官导致患者全身器官体积增大，并出现高血糖、高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等各种并发症。

与GH 在血液循环中浓度的快速变化相比，血清IGF-1的浓度较为稳定，尽管异常升高的IGF-1 并不总是代表患有肢端肥大症，但是当排除青春期和怀孕等因素后，其特异性明显增强[30]。活动期肢端肥大症患者血清IGF-1 水平明显升高，通过监测血清中IGF-1 水平可判断疾病的活动程度，通常IGF-1 的正常化被认为是肢端肥大症缓解或恢复的一个重要指标。因此，定期检测血清中IGF-1 水平可作为评估肢端肥大症患者治疗的可靠指标之一。

IGF-1 水平的正常范围与年龄、性别相关，肢端肥大症治疗目的之一即为患者血液IGF-1 水平应降至与年龄、性别相匹配的正常值范围（正常均值±2 个标准差）内[40]。对于GH 腺瘤，葡萄糖GH 抑制试验后血清GH 谷值低于1.0 μg/L，可排除GH 型垂体瘤。血清IGF-1 水平高于与年龄、性别相匹配的正常值范围时，判断为异常，其中随机GH 水平低于1.0 μg/L，IGF-1 水平降至与性别、年龄相匹配正常范围为内分泌学治愈标准。一项基于在手术后1、2、3、8 和12 周测量血清IGF-1的研究发现，垂体瘤术后12 周血清IGF-1 水平趋于稳定，因此最终评估治疗效果应依据术后12 周的检测结果[41]。肢端肥大症患者的血清IGF-1 水平越低，患者生存率越高。

综上所述，血清中IGF-1 和IGF-1R 的大量存在可能意味着肿瘤的侵袭性和较高的复发风险。然而，由于IGF-1 生理作用复杂，以及对肿瘤的发生、发展等途径的研究尚不完善，对血液循环中的IGF-1、IGF-1R 水平的检测，只能初步评估肿瘤的侵袭性，为患者的治疗及预后提供参考。相关的研究结果还有待进一步证实与判断。