依达拉奉辅助亚低温对重型颅脑创伤的血清细胞因子及凝血功能的影响

李亚斌 李刚 王希瑞 尚金星 赵志煌

重型颅脑创伤（traumatic brain injury，TBI）已成为一种常见的神经外科疾病，因车祸、高处坠落、殴击等直接或间接原因产生，具有致残率高、病死率高、预后不佳、并发症多等特点[1,2]。TBI 可单独存在，也可由其他损伤引起，根据颅脑解剖部位可分为头皮损伤、颅骨损伤与脑损伤，三者可合并存在[3]。TBI后，颅脑神经系统的炎性应激反应刺激并产生大量的炎性介质和细胞因子释放入血，导致颅脑内部发生严重损害；同时血液内会释放大量谷氨酸，引起细胞内钙离子内流，细胞内外稳定性失衡，加速损伤脑内神经元[4]。传统治疗TBI 的方法为通过去骨瓣减压术和颅内血肿清除术缓解颅内压、改善脑血供，其整体疗效较好，但部分患者会出现神经功能障碍，影响患者的术后恢复[5]。亚低温治疗是一种冬眠疗法，以低温控制来降低头部温度，减缓脑组织的代谢速度，减轻脑水肿并控制颅内压，降低脑内自由基损伤神经细胞，以促进患者神经功能的恢复[6,7]。依达拉奉是临床治疗中常用的脑神经保护剂，可减轻脑水肿症状，清除TBI 产生的过量氧自由基，减少脂质的过氧化反应，起到抑制脑细胞氧化损伤的作用[8,9]。目前针对二者联合应用的研究较少，本研究旨在探讨依达拉奉辅助亚低温治疗对重型TBI 患者凝血功能及神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）的影响，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

选取沧州市中心医院神经外三科自2018 年8月至2019 年8 月收治的62 例重型TBI 患者，采用随机数字表法将其分为对照组（31 例）和观察组（31例）。对照组患者给予亚低温治疗，观察组患者在亚低温治疗基础上，给予依达拉奉辅助治疗14 d。对照组中，男性19 例，女性12 例，年龄范围45～75岁，年龄（50.66±16.97）岁；观察组，男性21 例，女性10 例，年龄范围45～75 岁，年龄（54.19±13.82）岁。2组患者的性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

二、纳入与排除标准

所有TBI 患者均行头颅CT、MRI 扫描以及DSA 血管造影等联合确诊，符合中国成人重型颅脑损伤大骨瓣开颅手术标准技术专家共识[10]。纳入标准：（1）临床表现为昏迷、失语、偏瘫等明显的临床体征改变；（2）出血量为30～80 mL，脑池变窄或封闭，合并中线移位；（3）有一侧或双侧瞳孔不完全或完全散大；（4）CT 检查出现弥漫性脑肿胀，均为幕上病变；（5）患者及家属自愿签署知情同意书，并经医院的伦理委员会批准。排除标准：（1）1 个月内或者入院后合并感染的患者；（2）6 个月内有神经功能损伤、改良Rankin 量表评分≥2 分或者缺血性脑卒中病史等；（3）患有脑出血、继发性脑出血等血管病出血者；（4）患有心、肾疾病，恶性肿瘤和免疫系统性疾病者。

三、治疗方法

患者治疗前均给予降压、降脂、降糖和神经保护等基础治疗。对照组和观察组患者均采用亚低温治疗：患者头部采用冰帽降温，环境温度控制在18℃～20℃，同时慢速静注冬眠合剂，在此期间监测鼓膜温度和肛温，4 h 交替更换制冷物，使肛温保持在32℃～34℃，维持1 周。观察组患者在亚低温治疗基础上，给予依达拉奉注射液30 mg，加入100 mL 生理盐水中静脉滴注。

四、检测方法

检取患者清晨空腹静脉血4 mL，常规分离血清，备用待测。采用ACL-TOP 血凝仪（贝克曼库尔特公司，美国）检测血浆纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血浆D-二聚体（D-dimer，D-D）、抗凝血酶（antithrombinⅢ，ATⅢ）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶原时间国际标准比值（prothrombin time international normalized ratio，PT-INR）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thromboplastin time，TT）表达。采用酶联免疫吸附（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法测定患儿脑脊液和血清NGF 和CGRP 含量（R&D公司，美国）。治疗1 周后行颅脑CT 检测颅内水肿情况和大脑中动脉平均血流速度（velocity meter，Vm）水平。

五、评价指标

1.临床疗效判定：采用1995 年全国第四届脑血管病学术会议制定的疗效评定标准。（1）痊愈：患者能够正常生活，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）恢复程度91%～100%，病残程度0 级；（2）显效；患者基本能够实现生活自理，NIHSS 恢复程度46%～90%，临床症状和体征显著改善，病残程度1～3 级；（3）有效：患者失语、偏瘫等临床症状有一定好转，NIHSS 恢复程度18%～45%，肢体肌力提高2 级；（4）无效：患者临床症状无变化或恶化，NIHSS 恢复程度＜18%，生活不能自理。治疗总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

2.临床指征：（1）颅内水肿情况：测量脑水肿带面积。轻度脑水肿：水肿带宽度＜2 cm；中度脑水肿：水肿带宽度2 cm～1/2 半球；重度脑水肿：水肿带宽度≥1/2 半球。（2）Vm：检测大脑中动脉平均血流速度。

3.神经功能评分：（1）NIHSS 评分：评分范围0～42分，分值越高，神经功能受损越为严重。≤4 分，轻度受损；5～15 分，中度受损；16～20 分，中重度受损；21～42分，重度受损。（2）巴塞尔指数评定量表（Barthel）评定：分值越高，生活能力越好。≤40 分，重度依赖；41～60分，中度依赖；＞60 分，轻度依赖。（3）GCS 评分：分值越高，意识状态越好。≥14 分，正常状态；13～14 分，轻度昏迷；9～12 分，中度昏迷；3～8 分，重度昏迷。

六、统计学分析

采用SPSS22.0 软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（））表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、2 组患者的临床疗效判定

观察组患者的临床治疗有效率（77.42%）显著高于对照组（48.39%），差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。治疗前，2 组患者在水肿面积和Vm 水平方面差异均无统计学意义（P＜0.05）。与治疗前比较，2组患者治疗后的水肿面积明显降低，Vm 水平明显升高；与对照组治疗后比较，观察组患者治疗后的水肿面积显著降低，Vm 水平明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详细信息见表2。

表1 2 组患者的治疗有效率比较[例（%）]

二、2 组患者的神经功能评分比较

2 组患者治疗前的神经功能评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，2 组患者治疗后的NIHSS 评分显著下降，Barthel 评分和GCS评分显著增高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与对照组治疗后相比，观察组患者NIHSS 评分显著降低，Barthel 评分和GCS 评分显著增高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详细信息见表3。

三、2 组患者的血液细胞因子含量比较

2 组患者治疗前的NGF、CGRP 含量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，2 组患者治疗后NGF、CGRP 表达显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）；与对照组治疗后相比，观察组采用依达拉奉辅助亚低温治疗后，患者的NGF、CGRP 水平明显升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详细信息见表4。

四、2 组患者的凝血功能指标检测

2 组患者治疗前的凝血功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前相比，2 组患者治疗后的D-D、FIB、PT、PT-INR、APTT、TT 时间显著降低，ATⅢ显著延长，差异有统计学意义（P＜0.05）；与对照组相比，观察组患者治疗后的D-D、FIB、PT、PT-INR、APTT、TT 显著下降，ATⅢ显著上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。详细信息见表5。

表2 2 组患者的临床指征比较（））

表2 2 组患者的临床指征比较（））

表3 2 组患者的神经功能评分比较（））

表3 2 组患者的神经功能评分比较（））

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；Barthel：巴塞尔指数评定量表

表4 2 组患者的血液细胞因子含量比较（））

表4 2 组患者的血液细胞因子含量比较（））

NGF：神经生长因子；CGRP：降钙素基因相关肽

讨论

重型TBI 常因颅脑受外力冲击所致，当颅脑受暴力冲击后，会出现颅骨骨折、脑挫裂伤等继发性TBI，导致脑细胞内及细胞外间隙积聚大量的水分，引起脑水肿加重，继而因脑血管功能的紊乱，使颅内压进一步增高，进一步加重脑血管功能障碍[11,12]。亚低温治疗能够通过降低头部温度，降低脑组织的代谢速度及需氧量，明显抑制大脑的兴奋性，并减少脑部脑组织的氧耗，减轻颅内乳酸的堆积程度，从而减轻脑水肿和脑内自由基对神经细胞的损伤，提高脑组织的灌注压[13]。但亚低温治疗亦有其局限性，温度低于32℃可能导致严重室性心律失常、血流动力学不稳定、严重酸中毒、脏器功能衰竭、严重的凝血功能障碍等[14]。大量研究表示，依达拉奉作为一种小分子的氧自由基清除剂，可通过清除自由基而改善神经功能缺损程度，在常规治疗的基础上加用依达拉奉可减少脑组织水肿面积、血肿体积，改善患者的神经功能[15,16]。本研究主要探讨依达拉奉辅助亚低温治疗对重型TBI 患者凝血功能及NGF、CGRP 的影响。

亚低温治疗可显著保护脑部组织的损伤，主要机制分为：（1）可有效缓解脑内能量代谢的衰竭，降低水肿；（2）可减少脑组织的代谢及耗氧量，调节颅内平衡；（3）能有效抑制脑内内源性毒性产物的释放，抑制自由基的生成，减少乳酸的生成，防止局部组织出现酸中毒；（4）可保护脑细胞的结构蛋白，恢复神经及脑功能[17,18]。

重型TBI 局部受损脑组织会产生大量氧自由基，可损伤神经元膜结构，破坏脑内毛细血管内皮细胞及神经元功能，血脑屏障受到严重的损伤，逐步形成一个恶性循环加重脑水肿，使继发性脑损伤不断加重[13]。因此，临床仅应用亚低温治疗取得的治疗效果一般，需要其他药物进行联合治疗。依达拉奉是一种新型的强效自由基清除剂，具有脂溶性高、通透性好、相对分子质量小等特点，可减轻并缓解脑组织损伤和脑水肿，促进颅内的神经功能缺损的恢复。依达拉奉给药后，可明显减少脑内缺血半暗带面积，延缓脑梗死进程，增强神经细胞对缺血的耐受性，延缓脑组织坏死[17,18]。依达拉奉可以清除TBI 过程中产生的过量氧自由基，抑制脑组织内脂质的过氧反应，降低花生四烯酸与白三烯在脑组织内的水平，在TBI 后缺血再灌注损伤方面的治疗中发挥重要作用[19,20]。

本研究结果显示，观察组患者的临床治疗有效率显著高于对照组，观察组患者治疗后的颅内水肿面积显著降低，Vm 水平明显升高，表明依达拉奉辅助亚低温治疗可有效改善重型TBI 患者的神经损伤，提高临床疗效及生存率，改善生存质量。同时研究 发 现，2 组 患 者 的D-D、FIB、ATⅢ、PT、PT-INR、APTT、TT 均优于治疗前，且观察组治疗后的凝血功能恢复情况显著优于对照组，说明依达拉奉在改善TBI 患者凝血功能障碍方面具有重要意义。研究结果还显示，观察组治疗后的NIHSS 评分明显下降，Barthel 评分和GCS 评分显著增高；NGF、CGRP 水平明显升高。表明依达拉奉辅助亚低温治疗可有效提高NGF、CGRP 水平，具有扩张血管、逆转血管痉挛、改善脑血液循环的作用，推迟脑内不可逆缺氧损伤的发生,提高海马脑片的耐缺氧能力，抑制神经细胞肿胀，减少乳酸脱氢酶和钾离子漏出[21-23]。依达拉奉辅助亚低温治疗可有效保护神经元，减少因缺氧、自由基以及细胞内钙超载等对神经元的损伤，并可起到抑制神经细胞坏死发生、促进神经元的生长发育、维持成熟神经元的存活以及参与受损神经元修复等的作用。

表5 2 组患者的凝血功能指标比较（）

表5 2 组患者的凝血功能指标比较（）

D-D：D-二聚体；FIB：纤维蛋白原；ATⅢ：抗凝血酶；PT：凝血酶原时间；PT-INR：凝血酶原时间国际标准比值；APTT：活化部分凝血活酶时间；TT：凝血酶时间

综上所述，依达拉奉辅助亚低温治疗重型TBI的临床疗效较好，安全性较高，可有效恢复患者的凝血功能并促进NGF、CGRP 表达。