ADRB2基因多态性在心血管疾病中的研究进展

贺若辉，唐勇军，吴群辉

（1.宁远县人民医院 药剂科，湖南 宁远 425600；2.中南大学湘雅医院 儿科，湖南 长沙 410008；3.宁远县人民医院 心血管内科，湖南 宁远 425600）

随着医学技术的飞速发展和基因测序技术的成熟，药物基因组学、精准治疗或个体化治疗等新的医学术语和治疗模式得到大力推广。这些新的治疗模式主要是基于基因多态性与疾病相关性、药物治疗的有效性和不良反应在医药学领域中的应用研究。心血管疾病是影响人类健康的重大疾病之一，虽然医学技术和医疗水平的进步，心血管疾病的死亡率逐步下降、治愈率逐渐上升，但仍对人体健康构成严重威胁。随着分子技术的不断改进，对心血管疾病研究已经达到基因水平，因此研究基因多态性对治疗该疾病具有非常重要的作用。本文重点概述了ADRB2基因多态性在高血压、心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）及心律失常等常见心血管疾病中的关键作用。

1 ADRB2 基因多态性概述

β2肾上腺素受体（β2-adrenoceptor，β2-AR）是G 蛋白偶联肾上腺素受体家族成员之一，特异地结合内源性配体，如肾上腺素、去甲肾上腺素，通过调节细胞内cAMP 水平产生一系列生物学效应［1］。β2-AR 由ADRB2基因编码，该基因于1987年被克隆，定位在第5 号染色体长臂3 区1 带至2带（5q31-q32），其长度约为1.8 kb，是一个不含内含子、编码413 个氨基酸的基因［2］。1993 年，LIGGETT 等［3］首次检测出ADRB2的9 个多态性位点，这9 个多态性位点均为单碱基改变，由于密码子的简并性，其中5 个产生同义突变，此外还有一个位点的氨基酸改变无功能意义，因此对ADRB2编码区基因多态性研究主要集中在Arg16Gly（rs1042713）、Gln27Glu（rs1042714）和Thr164Ile（rs1800888）。而ADRB2基因多态性不仅存在于编码区，其5’引导序列中也发现了有功能意义的多态位点Cys-19Gly（rs1042711）［4］。除上述4 个多态位点外，目前已发现的ADRB2基因多态位点＞100 个，如rs2053044、rs34623097 和rs12654778 等［5-9］。

由于ADRB2基因在心血管平滑肌、心肌及支气管平滑肌等组织中广泛表达，且ADRB2基因多态性会影响受体表达、受体的稳定性、受体的调节和信号传导等［4，10-12］（见表1）。因此近年来ADRB2不同位点基因多态性在心血管疾病中的研究越来越多。

表1 ADRB2 基因多态性的功能研究

2 ADRB2 基因多态性在心血管疾病中的作用

2.1 高血压

高血压为多因素疾病，是环境和遗传因素相互作用的结果，而交感神经-肾上腺素能受体系统活性亢进在高血压的发病中起着重要的作用，故ADRB2基因多态性可能会影响血压调节、药物疗效及预后。对中国汉族人群中进行基因型分析，结果表明ADRB2基因多态性与高血压发病具有相关性［13-14］。国内学者在一项荟萃分析中也表明Arg16Gly多态性基因位点的G等位基因可能会增加高血压的发病风险［15］。在一项随机临床试验中，分析336 例非裔美国人的ADRB基因多态性与雷米普利对血压反应间的关系，发现ADRB2 rs2053044基因型可能是雷米普利对血压反应的决定因素，但rs2053044位于5'非翻译区，需要进一步的研究证实其功能意义［7］。THOMSEN 等［16］对来自丹麦的66750 例受试者进行了研究，发现女性中ADRB2基因的Thr164Ile 多态性与血压升高、高血压发生频率增加、缺血性心脏病风险增加相关，而男性中未观察到差异。

2.2 心力衰竭

心力衰竭的遗传学领域正在迅速发展，通过基因分型可提高对致病性遗传变异的识别［17-18］。PEREIRA 等［19］在一项前瞻性队列对照研究中发现Glu27Glu和Arg16Arg基因型可能与心力衰竭风险相关。与对照组比较，心力衰竭患者中出现Glu27Glu （24.7% vs.6.1%） （P=0.0004） 和Arg16Arg（72.6% vs.22.8%）基因型的频率较高（P＜0.001）。WOLK 等［20］研究发现，Arg16Gly 多态性对心血管结构和功能、激素激活和运动耐力具有重要影响。在一项共计2 403 例慢性心力衰竭患者参加的多中心观察性研究中，平均随访20 个月，数据显示相对于纯合Gly16 患者，携带Arg16等位基因的心力衰竭患者发生复合终点（如因心血管原因或心脏移植而死亡）的风险增加［H^R=1.490（95%CI：1.210～1.830），P＜0.001］。此外，这些患者以G等位基因数量依赖性方式对β-AR 受体阻滞剂的治疗显示疗效［11］。这些研究说明ADRB2基因是心力衰竭的易感基因，且Gly16等位基因是心力衰竭患者的保护因子。

2.3 冠心病

近些年ADRB2基因多态性与冠心病的关联研究已开展很多。有研究表明，Gln27Glu 多态性影响急性冠状动脉综合征患者运动诱导的血管适应［21］。WANG 等［22］纳入了7 例对照研究（总共6 843 例受试者）进行荟萃分析，结果显示与健康对照组相比，冠心病患者中rs1042713 G＞A变异的频率更高。在等位基因和显性模型下，rs1042714 C＞G变异也获得了相似的结果。种族分层的亚组分析表明，rs1042714 C＞G变异与亚洲人和高加索人发生冠心病的风险增加相关，而rs1042713 G＞A仅使亚洲人发生冠心病的风险增加。在疾病类型分层的亚组中，rs1042713 G＞A和rs1042714 C＞G变体的发生率均高于冠心病亚组中的对照组。另一项荟萃分析显示，与Gln27 纯合子的冠心病患者相比，携带Glu27等位基因的患者与心血管事件呈正相关［（95%CI：1.080～1.580），P=0.006］。在冠心病患者中，ADRB2基因的另外两个多态位点（Arg16Gly，Thr164Ile）与心血管事件或全因死亡率间未发现其他显著关联［23］。

PISCIONE 等［24］对330 例接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的冠心病患者进行了研究，发现Thr164Ile 位点与冠心病密切相关，且对接受PCI 治疗的患者预后产生不同影响。冠心病患者中Ile164 突变的频率比对照组高（12.1%vs.3.0%）（P=0.008），对患者的预后也不利。与基因型为Thr164Thr的患者相比，Thr164Ile基因型患者的发病年龄会更早（56.7+/-7.8 vs.59.5+/-10）（P=0.040），发生血管病变的风险也会增加（25.4%vs.41.0%）（P=0.044）。这些研究表明，关于ADRB2基因多态性与冠心病的相关性在不同种族、人群中有差别。ADRB2基因多态性可能影响冠心病患者预后，尽管不同的研究得出结论不尽一致，但还是具有重要的临床价值。

2.4 心律失常

在一项病例对照的关联研究中，ULUCAN等［25］发现，ADRB2 中常见的单核苷酸多态性与土耳其人群的特发性室性心律失常显著相关。与对照组（n=307）相比，特发性室性心律失常患者（n=143）的Gly16Gly（31.5%vs 13.4%）（P＜0.001）和Glu27Glu基因型（18.2% vs 10.1%）（P=0.006）频率更高，而Thr164Ile基因型并不显著。但在单倍体分析中，Gly16Gln27Thr164（15.3% vs.7.4%）（P=0.002）、Gly16Glu27Thr164 （13.1% vs.7.0%）（P=0.004） 和Gly16Glu27Ile164（13.2% vs 6.0%）（P=0.002）比较有差异，考虑到该突变在人群中的发生率较低，且患者样本量不够大，故分析Thr164Ile基因型与心率失常的相关性时并不显著。

2.5 特发性扩张型心肌病

来自意大利南部的人群中，β2-AR的Gly16Gly基因型［（95%CI：1.100～2.260），P=0.013］与特发性扩张型心肌病表型显著且独立相关，因此表明其在促进该病易感性中的作用［26］。而在波兰人群中，并未发现ADRB2基因多态性（Arg16Gly，Gln27Glu，Thr164Ile）与特发性扩张型心肌病有显著关联［27］。这两项研究结论相反，说明种族、人群因素在ADRB2基因多态性与特发性扩张型心肌病的关联研究中起关键作用。

2.6 心肌梗死

有研究表明，在土耳其人群中ADRB2基因的Glu27等位基因与心肌梗死风险降低相关，数据分析显示与Gln27纯合子受试者相比，具有一或两个Glu27等位基因拷贝的受试者的心肌梗死风险降低［（95%CI：0.240～0.940），P=0.030］［28］。这一研究表明，Gln27Glu多态性可能与心肌梗死风险的改变有关，Glu27变异有可能是心肌梗死的保护因子。

2.7 缺血性卒中

在印度的一项病例对照研究中，对年龄分层分析发现Gln27Glu多态性与缺血性卒中、大血管疾病和小血管疾病中风间存在独立的联系［29］。ADRB2基因的Gln27Glu多态性可能赋予北印度人口更大的大血管疾病中风风险，但独立验证需要大样本量的前瞻性研究。而在一项荟萃分析中，也提示ADRB2基因的Gln27Glu多态性与缺血性中风的风险增加有关。研究对两项基因型关联性研究的汇总分析表明，在隐性模型［（95%CI：1.200～3.640）］和显性模型［（95%CI：1.140～1.900）］下，携带Gln27Glu 多态性的受试者罹患缺血性卒中的风险增加［30］。

2.8 血脂异常

β2-AR 在能量消耗和脂类代谢方面有重要作用，故ADRB2基因多态性也会影响患者的体重和血脂水平［31-33］。Arg16Gly可能是中国高血压患者血脂异常的遗传危险因素［34］。有研究在校正年龄、性别和体重指数后，通过多元线性回归分析显示ADRB2的rs34623097（G＞A）多态性与甘油三酯水平显著相关（P=0.037），一个拷贝的A等位基因使血清甘油三酯水平增加0.791 mmol/L［10］。ISAZA 等［35］研究了ADRB2基因的Gln27Glu多态性与普萘洛尔诱导的血脂异常之间的关联。结果显示在服用普萘洛尔后，Gln27 纯合的受试者高密度脂蛋白胆固醇水平显著降低（P=0.005），以及Glu27 纯合的受试者甘油三酯水平升高（P=0.012），这表明Gln27Glu多态性是普萘洛尔给药后诱导为血脂异常的危险因素。

3 总结

本文探讨了ADRB2基因多态性在心血管疾病中的作用，从临床研究数据与结论来看，这些β2-AR 多态性很可能不是致病因子（有可能是危险因子，也有可能是保护因子），但是却对这些疾病的发生、发展及药物治疗效果产生了不同程度的影响。随着药物基因组学、精准医疗、个体化治疗等新型医学理念的深入人心，基因多态性与疾病、药物的相关研究会越来越受到重视，相信将来会有更多的临床患者从中受益。