参附注射液对脓毒症休克患者炎症标志物影响的Meta分析∗
2020-12-06赵丽芸刘秋江赵锋利
赵丽芸 刘秋江 赵锋利
（1.广东省第二中医院，广东 广州 510095；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州510405）
脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征[1]，是临床急危重症患者常见的并发症，疾病进一步可发展为脓毒症休克（感染性休克）。脓毒性休克是脓毒症合并严重的细胞、代谢及循环紊乱，其死亡的风险明显高于单纯脓毒症[2]。作为疾病病程的主要部分，炎症反应在释放大量的炎症因子的同时会产生级联“瀑布反应”，严重的甚至会发展成器官功能障碍[3]，由此可见炎症反应是影响脓毒症休克发生的重要因素[4]。当前，临床上脓毒症休克的常规治疗（液体复苏、抗感染、抗凝、给予血管活性药物及糖皮质激素等）对挽救患者生命、稳定血压、减轻炎症反应等有重要意义[5]。多项研究表明，常规治疗联用参附注射液对减轻脓毒症休克患者炎症反应效果明显，临床疗效更佳[6-7]，但缺少循证医学证据。本研究旨在通过系统评价为参附注射液对脓毒症休克患者炎症标志物的影响提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
研究类型：参附注射液对脓毒症休克炎症因子影响的随机对照试验（RCT），语言为中英文，分配隐藏和盲法不限。诊断标准：参照《中国脓毒症/脓毒症休克急诊治疗指南（2018）》。干预措施：对照组使用常规治疗，主要包括液体复苏、抗感染、抗凝、给予血管活性药物及糖皮质激素等。试验组（参附组）在对照组的基础上加用参附注射液，给药方式为静脉注射、静脉滴注或者肌内注射。结局指标：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血清降钙素原（PCT）、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）及白细胞介素-10（IL-10）。
1.2 排除标准
动物实验等基础研究；结局指标与正文描述不一致的研究；重复发表的研究选择研究周期更长、病例多的研究；数据缺失或者不能获取全文的研究；治疗疗程不明确的研究。
1.3 文献检索
2位研究者独立检索2020年4月12日之前中国知网（CNKI）、万方数据（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普中文科技期刊（VIP）、Pubmed、Embase、The Cochrane Library等数据库中关于参附注射液治疗脓毒症休克的RCT。中文检索词包括“参附注射液”“脓毒症”“脓毒症休克”“感染性休克”；英文检索词包括“Shenfu”“sepsis”“septic shock”，分别将不同的检索词进行搭配检索，根据纳入标准筛选。
1.4 数据提取
2位研究者独立完成数据提取，有分歧时通过协商或求助第三方协助解决。提取的数据主要包括作者、发表日期、样本量、受试者年龄、治疗措施、疗程、随机方法、盲法及观察指标。
1.5 质量评价
参考Cochrane偏倚风险评估工具要求对纳入的研究进行质量评价，包括随机分配方案产生、分配隐藏、盲法实施、选择性报告结果、数据完整性、其他偏倚来源。高风险（High risk of bias）表明实施方法错误，低风险（Low risk of bias）表明正确，不清楚（Unclear risk of bias）表明缺少对本部分的描述[8]。
1.6 数据分析
使用Review Manger5.3软件对资料进行Meta分析，计量资料和计数资料分别采用均数差（MD）和相对危险度（RR）及其95%的可行区间（95%CI）表示。试验结果先进行χ2检验，当P＞0.10，I2≤50%时表明异质性不明显，采用固定效应模型；当P≤0.10，I2＞50%时采用随机效应模型，并采用倒漏斗图检验发表偏倚。
2 结 果
2.1 文献检索结果
共检索出319篇文献，通过去除重复文献，阅读文献摘要及全文最终纳入12篇RCT文献，均为中文文献，纳入文献筛选流程和结果见图1。
图1 文献筛选流程和结果
2.2 纳入研究的基本特征
共纳入12篇RCT研究，其中6篇按照随机数字表进行分组，1篇按照抽签数字法进行分组，均未提及分配隐藏和盲法，未发现数据缺失、选择性报道和其他偏倚等。纳入研究的风险见图2、图3。
图2 纳入研究的偏倚风险评价
2.3 Meta分析结果
2.3.1 两组TNF-α比较 7篇研究比较了试验组和对照组TNF-α的差异，共548例患者，试验组275例，对照组273例，异质性检验结果为P＜0.00001，I2=98%，因此采用随机效应模型。图4结果表明，试验组和对照组比较TNF-α水平差异具有统计学意义[MD=-17.19，95%CI（-25.04，-10.54），P＜0.00001]，说明试验组改善TNF-α的作用更强。TNF-α的漏斗图显示存在发表性偏倚，见图5。
表1 纳入研究的基本情况
图3 纳入研究的偏倚风险评价结果比例
图4 纳入研究TNF-α Meta分析森林图
2.3.2 两组PCT比较 6篇研究比较了试验组和对照组PCT的差异，共507例患者，试验组254例，对照组253例，异质性检验结果为P＜0.00001，I2=93%，因此采用随机效应模型。图6结果表明，试验组和对照组比较PCT水平差异具有统计学意义[]，说明试验组改善PCT的作用更强。PCT的漏斗图显示存在发表性偏倚，见图7。
图5 纳入研究TNF-α Meta分析漏斗图
图6 纳入研究PCT Meta分析
图7 纳入研究PCT Meta分析漏斗图
2.3.3 两组CRP比较 2篇研究比较了试验组和对照组CRP的差异，共125例患者，试验组62例，对照组63例，异质性检验结果为P=0.27，I2=19%，因此采用固定效应模型。图8结果表明，试验组和对照组比较CRP水平差异具有统计学意义[MD=-6.76，95%CI（-12.01，-1.50），P＜0.05]，说明试验组改善CRP的作用更强。
图8 纳入研究CRP Meta分析
2.3.4 两组IL-1比较 4篇研究比较了试验组和对照组IL-1的差异，共327例患者，试验组164例，对照组163例，异质性检验结果为P＜0.00001，I2=97%，因此采用随机效应模型。图9结果表明，试验组和对照组比较IL-1水平差异具有统计学意义[MD=-11.04，95%CI（-17.14，-4.93），P＜0.001]，说明试验组改善IL-1的作用更强。IL-1的漏斗图显示存在发表性偏倚，见图10。
图9 纳入研究IL-1 Meta分析
图10 纳入研究IL-1 Meta分析漏斗图
2.3.5 两组IL-6比较 7篇研究比较了试验组和对照组IL-6的差异，共461例患者，试验组232例，对照组229例，异质性检验结果为P＜0.00001，I2=98%，因此采用随机效应模型。图11结果表明，试验组和对照组比较IL-1水平差异具有统计学意义[MD=-30.19，95%CI（-41.75，-18.62），P＜0.00001]，说明试验组改善IL-6的作用更强。IL-6的漏斗图显示存在发表性偏倚，见图12。
2.3.6 两组IL-10比较 5篇研究比较了试验组和对照组IL-10的差异，共381例患者，试验组191例，对照组190例，异质性检验结果为P＜0.00001，I2=97%，因此采用随机效应模型。图13结果表明，试验组和对照组比较IL-1水平差异具有统计学意义[MD=-14.35，95%CI（-20.56，-8.14），P＜0.00001]，说明试验组改善IL-10的作用更强。IL-10的漏斗图显示存在发表性偏倚，见图14。
图11 纳入研究IL-6 Meta分析
图12 纳入研究IL-6 Meta分析漏斗图
图13 纳入研究IL-10 Meta分析
图14 纳入研究IL-10 Meta分析漏斗图
3 讨 论
目前脓毒症休克的发病机制未完全阐明，但多认为是致病因素导致炎症细胞激活，释放一系列炎症因子从而引发全身炎症反应，最终引起继发性改变造成的[18]。Kleinpell的研究也认为脓毒症患者的死亡是由于炎症反应的失控引起的。本研究选择在脓毒症休克患者中均明显升高的炎症标志物TNF-α、PCT、CRP、IL-1、IL-6及IL-10共6个指标来评价参附注射液对炎症反应的影响。
TNF-α作为一种促炎细胞因子，可介导炎症过程，在脓毒症休克时大量释放的TNF-α可使机体循环功能不全[7]。CRP是一种急性时相蛋白，是机体发生炎症反应的敏感指标，但特异性较低，PCT属于无激素活性的降钙素前肽物质，能反映出机体感染的严重程度[6]。IL-1可介导炎症反应[6]，用于评价全身炎症反应严重程度，其过度升高还会影响糖皮质激素的疗效[7]，IL-10参与炎症细胞的生物调节，在严重感染性疾病中发挥重要作用[12]。参附注射液是从红参及附片中提取的有效成分制剂，具有回阳救逆、益气固脱的功效，对全身性多系统的危急重症患者有较好的临床疗效[19-20]。本研究纳入的12篇RCT研究的结果显示，在常规治疗的基础上加用参附注射液降低脓毒症休克患者TNF-α、PCT、CRP、IL-1、IL-6及IL-10水平优于常规治疗，提示常规治疗联合参附注射液能更好地降低脓毒症休克炎症反应。但TNF-α、PCT及IL-1、IL-6及IL-10的漏斗图显示存在发表性偏倚。
本研也存在以下的局限性：1）纳入的所有研究均为中文文献，缺少外文文献的支持，因此本研究结果可能存在偏倚；2）仅纳入12篇RCT研究，总样本量920例，其中有一个研究的样本量仅为16例，单项研究最大样本量为120例，样本量较小，另外纳入的研究常规治疗方法及疗程区别较大，这可能是结果存在异质性的原因。3）纳入的研究均为单中心RCT；4）仅6篇研究提到具体随机方法，且所有文献盲法和分配隐藏均为不详，纳入的研究质量较低。
综上所述，在常规治疗的基础上联合参附注射液能更好地降低TNF-α、PCT、CRP、IL-1、IL-6及IL-10的水平，但仍需多中心、大样本量、试验设计更完善的RCT来验证研究结果。
