麝香保心丸联合常规西药改善冠心病不稳定型心绞痛研究的系统评价∗

刘志超 王振兴 高晟玮 王保和

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.天津中医药大学第二附属医院，天津 300150）

不稳定型心绞痛与冠状动脉血栓形成的心肌梗死属于同一种病理状态，因此被纳入急性冠脉综合征（ACS）范畴[1]。同时，临床环境中的初始诊断、管理决策、预后治疗发生了很大变化；相较于抗凝、扩冠、心肌保护的常规治疗，ACCF/AHA指南[2]中提出了对心绞痛的二级预防并强调院前急救的重要性。现在医学所提倡的精准医疗与二级预防，与中医“治未病”理念不谋而合，要真正达到“未病先防，已病防变”，需要依靠更可靠的循证医学证据指导临床。冠心病不稳定型心绞痛根据其证候表现归属于中医学“胸痹”“真心痛”范畴。在中医理论指导下的已上市的中成药麝香保心丸，具有活血散瘀、理气化痰之功效。大量药代动力学研究、动物实验发现麝香保心丸具有扩冠、心肌保护作用，但循证证据属于低级证据。因此，本文采用系统评价对麝香保心丸的RCT进行Meta分析，评价其疗效性，同时为中药治疗和预防冠心病不稳定型心绞痛提供有力的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献选择

1）纳入标准。（1）研究类型：麝香保心丸联合常规药物治疗冠心病不稳定型心绞痛的随机临床研究。（2）研究对象：符合冠心病心绞痛诊断标准[3]，样本量、年龄、性别均不限；临床明确诊断。（3）干预措施：对照组采用常规西药，包括口服抗凝药、硝酸酯类、CCB类药物等；试验组采用麝香保心丸（上海和黄药业有限公司生产）联合常规药物治疗。（4）结局指标：至少采用下列1项结局指标，包括ECG（心电图）改善，心绞痛发作次数、心绞痛持续时间以及整体疗效。2）排除标准。非RCT研究；系统综述；会议论文；动物、细胞试验及重复发表的文献；干预措施为其他药物的研究或为多种中（成）药联用的研究；对照措施为非常规治疗的研究；数据资料报告缺失的研究。

1.2 检索方法

计算机检索中国知网（CNKI）、万方（WanFang）、维普（VIP）、中国生物医学文献（CBMdisc）、PubMed、Cochrane数据库自建库至2019年12月发表的关于麝香保心丸联合常规西药治疗冠心病不稳定型心绞痛的随机临床对照试验研究。中文检索词“麝香保心丸”“不稳定型心绞痛”。英文检索词“SheXiangBaoXin”“unstable angina pectoris”，采用主题词检索。

1.3 文献筛选与资料提取

本研究由2名研究者独立进行文献筛选和提取。通过NoteExpress、EndNote查找重复文献，并进行手工查重；阅读文献题目和摘要，排除不符合标准的文献。而后对文献进行全文阅读，排除不符合标准的文献，交叉核对结果，如遇分歧通过咨询第三方解决。提取内容包括：受试者一般信息、干预/对照措施及其疗程、结局指标等。

1.4 文献质量评价

研究者分别采用Cochrane系统评价员手册5.3进行评估，通过随机方法、是否分配隐藏，单、双盲，完整性，选择性报道，其他偏倚评价研究质量。对于RCT的每一个条目，方法运用正确为低风险（Low risk），方法运用描述不清楚为不明风险（Unclear risk），方法运用不正确或未使用为高风险（High risk）。研究者独立完成并交叉核对，如有分歧，则通过第三位研究者协助解决。

1.5 统计学处理

运用RevMan5.3软件进行统计学分析，二分类资料与连续变量资料分别采用相对风险度（RR）和加权均方差（WMD）作为效应量，当可能存在不同测量方法或不同单位时采用标准均数差（SMD）作为效应量，均以95%置信区间（95%CI）表示。必要时行敏感性分析或亚组分析；当敏感性分析或亚组分析仍不能使研究达到同质时，直接采用随机效应模型。发表偏倚情况采用漏斗图进行评估。

2 结 果

2.1 文献检索

初步检索得到相关文献758篇，经逐层筛选剔除文献后，最终纳入37个RCT研究[4-40]，均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入研究的基本特征

见表1。本次研究纳入37个RCT，总计不稳定型心绞痛患者4 104例，其中试验组2 081例，对照组2 023例。全部RCT研究的对照组为常规西药治疗，试验组麝香保心丸联合常规治疗作为干预措施，疗程14 d至1年。结局指标中21篇文献采用心电图改变情况作为结局指标，11篇以心绞痛发作频数作为评价指标，5篇以心绞痛持续时间作为评价指标，36篇文献评价了整体疗效情况。

2.3 纳入文献质量评价

本研究纳入的37个RCT中均提及随机分组，仅4个RCT[24，36-37，40]说明了采用的随机方法（随机数字表、抛硬币、计算机随机），其余未具体说明分组方法；有1个RCT[8]使用单盲法，1个RCT[40]使用双盲法，其余文献均未具体说明设盲对象及手段，或未描述盲法；所有RCT均提及分配隐藏。各研究不排除出现各种偏倚可能；未做意向性分析，文献质量较低，结果报告需谨慎。文献质量见图2。

图2 纳入文献的质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心电图改善评价 见图3。结果示共有21个RCT将ECG作为评价指标，试验组与对照组之间进行同质性检验（P＞0.05，I2=0%），提示低异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示麝香保心丸可以改善患者心绞痛，心电图改变显著，与对照组比较差异具有统计学差异（P＜0.01）[RR＝1.26，95%CI（1.20，1.32）]。

图3 心电图改善森林图

2.4.2 心绞痛发作次数评价 见图4。结果示共有11个RCT将心绞痛发作次数作为评价指标，试验组与对照组之间进行同质性检验（I2=97%），提示异质性较高；采用敏感性分析，经过逐篇分析，分析可能与受试者主观偏倚、记录方法欠可靠、评价体系不完善相关。因此采用随机效应模型，考虑到各研究存在方法及单位差异，效应量采用SMD，结果显示麝香保心丸可以减少患者心绞痛发作次数，与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.01）[SMD=-2.00，95%CI（-2.78，-1.21）]。

图4 心绞痛发作次数森林图

2.4.3 心绞痛持续时间评价 见图5。结果示共有5篇RCT将心绞痛持续时间作为评价指标，试验组与对照组之间进行同质性检验（P＜0.01，I2=98%），提示高度异质性，分析可能与受试者主观偏倚、方法学欠可靠相关。采用随机效应模型进行Meta分析，对文献进行敏感性分析，逐一筛查文献，提示结果较稳健，效应量采用SMD。综上，麝香保心丸可以减少心绞痛持续时间，与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.01）[SMD＝-2.42，95%CI（-3.78，-1.06）]。

图5 心绞痛持续时间森林图

2.4.4 心绞痛整体改善有效率评价 见图6。结果示共有36个RCT将心绞痛症状改善有效率作为评价指标，试验组与对照组之间进行同质性检验（P＞0.05，I2=28%），采用固定效应模型进行Meta分析，对文献进行敏感性分析，提示结果较稳健。综上，麝香保心丸可以改善心绞痛症状，与对照组比较差异具有统计学意义（P＜0.01）[RR＝1.20，95%CI（1.17，1.23）]。

图6 心绞痛改善有效率森林图

2.5 发表偏倚

在本系统评价中，36个RCT研究评价了麝香保心丸改善心绞痛疗效情况，运用漏斗图评价发表偏倚。图7中可以看出漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。

图7 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

JCS急性冠脉综合征指南中指出[41]：除对糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖和吸烟等典型冠状动脉危险因素的管理外，生活方式的改善和改变是ACS预防的关键目标；同时在医疗环境中，不应完全拘泥指南，应考虑到指导方针所针对的患者以及患者个体之间的差异，并指出最适合患者个体的治疗方法，有助于提高对患者的诊断和治疗。不稳定型心绞痛的病因与寒邪内侵、情志失调、劳倦内伤、年迈体虚等因素有关；现有的中医指南[42]提出对稳定型心绞痛的治疗推荐使用的中成药麝香保心丸，对控制患者的心绞痛发作时间和次数，改善有患者生存质量有一定作用，但是否能缓解不稳定型心绞痛还未达成共识。本研究主要从循证医学角度进行系统评价，结果表明麝香保心丸确实能够改善不稳定型心绞痛，推荐临床配合常规西药应用。

从方法学角度分析，本研究所纳入RCT文献普遍未对随机方法、分配隐藏、盲法实施等进行详细描述，从真实世界研究角度上产生了一定的偏倚，影响了文献质量评价；部分RCT样本量、用药周期偏少，结局指标可信度较低，最终使得研究证据等级不高。本研究同时提醒临床科研人员应严格遵从临床流行病学PICOS原则，详细报告试验中病例的退出/脱落情况，并应加强随访报告长期观察的重要临床结局。这将对指导不稳定型冠心病的预防及治疗有重要意义。