创伤性四肢骨折患者血清FIB、FDP、D-D和TAT水平与血栓形成的关系

田丰 杨家赵 徐玮 夏睿 方诗元

随交通事故、高处坠落等意外事故发生率逐渐增多，创伤性四肢骨折发生率逐渐升高［1］。创伤性四肢骨折发生时，机体处于剧烈应激反应状态，自身骨质破坏，血管壁受损，创伤性炎性因子释放增多，导致凝血-纤溶系统活化，血液处于高凝状态，深静脉血栓形成（Deep venous thrombosis，DVT）风险较高，一旦栓子脱落可能造成肺栓塞，威胁患者生命安全［2］。而大部分创伤性四肢骨折并发DVT时无明显症状，多依据影像学检查（彩色多普勒超声、血管造影）及Wells 评分，存在一定滞后性［3］。越来越多证据显示，凝血、纤溶活性因子与血栓形成密切相关，已证实D-二聚体（D-dimer，D-D）可预测肺栓塞发生风险，且与病情严重程度有关［4-5］。但对创伤性四肢骨折患者凝血、纤溶系统改变及其与预测血栓形成的价值鲜少见系统化报道。本文将对收治的创伤性四肢骨折并DVT 患者凝血、纤溶因子进行检测，并与非DVT、正常人进行对照，以期为创伤性四肢骨折血栓形成预防提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料

采集2018年2月至2020年1月收治的创伤性四肢骨折并发深静脉血栓46 例作为DVT 组，按1∶1 比例选取同期收治创伤性四肢骨折未发生DVT 46 例作为非DVT 组。DVT 组男29 例，女17 例；平均年龄（49.51±10.43）岁；身体质量指数（Boby mass index，BMI）平均（22.71±3.11）kg/m2；骨折类型：开放性骨折26 例，闭合性骨折20 例；致伤原因：交通事故30 例，高处坠落12 例，暴力撞击4 例。非DVT 组男30 例，女16 例；平均年龄（48.79±11.51）岁；BMI 平均（22.97±3.45）kg/m2；骨折类型：开放性骨折27 例，闭合性骨折19 例；致伤原因：交通事故31 例，高处坠落12 例，暴力撞击3 例。并选取同期健康体检者46 例作为对照组，经体格检查身体健康、无血栓史及抗栓药物服用史。对照组中男28 例，女18 例；平均年龄（48.95±10.75）岁；BMI 平均（22.87±3.25）kg/m2。三组性别、年龄、BMI 对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：首次创伤性四肢骨折急诊入院，以交通事故、高处坠落、暴力撞击为诱因，经影像学证实四肢骨折；年龄＞16 岁；静脉彩超及血管造影证实术前未合并DVT；均采集完整血样；DVT 组术后1～3 d 经彩色多普勒超声证实出现DVT（管腔内存在实质性回声；静脉血栓不能被压瘪；彩超证实血栓处缺乏自主或激惹血流，血流速度减缓）［6］；临床资料完整。排除标准：既往有静脉血管栓塞史；严重心肝肾肺功能障碍；严重脑血管病；原发性凝血、纤溶异常疾病；严重感染；有抗凝药物服用史；合并糖尿病、高血压；合并全身恶性肿瘤；病情不稳定或存在大出血者；血管断裂者；孕期、哺乳期女性。

1.2 方法

DVT 组、非DVT 组术前、术后1、3 d 均采集外周空腹肘静脉血5 mL，置于含枸缘酸钠真空管内保存，离心后分离血清，超低温保存待测。对照组体检当日采集外周空腹肘静脉血5 mL。采用凝固法测定纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）、纤维蛋白降解产物（Fibrin degradation products，FDP）水平及凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶原时间（Activated partial prothrombin time，APTT），免疫比浊法测定D-D 水平，发灰底物法测定凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物（Thrombin-antithrombinⅢcompounds，TAT）水平，上述参数均上美国BECKMAN COULTER ACL Advance 型全自动凝血分析仪（仪器配套试剂）测定，严格按试剂、仪器使用标准操作程序操作。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0 软件处理数据，计量资料用（±s）表示，两组间比较采用t检验；多组比较行单因素方差分析，组内多重对比行LSD-t检验，计数资料用n（%）表示，进行χ2检验，各参数对创伤性四肢骨折血栓形成的影响采用Logistic回归分析，受试者特征工作曲线（Receiver operating characteristic curve，ROC）分析凝血、纤溶参数预测血栓形成的价值；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组凝血、纤溶参数比较

3 组PT、APTT 比较差异无统计学意义（P＞0.05），FIB、FDP、D-D、TAT 比较：DVT 组＞非DVT组＞对照组差异有统计学意义（P＜0.05）。表1。

表1 3 组凝血、纤溶参数对比（±s）Table 1 Comparison of coagulation and fibrinolysis parameters among the 3 groups（±s）

表1 3 组凝血、纤溶参数对比（±s）Table 1 Comparison of coagulation and fibrinolysis parameters among the 3 groups（±s）

注：与对照组比较，aP＜0.05；与非DVT 组比较，bP＜0.05。

组别对照组非DVT 组DVT 组F 值P 值46 46 46 FIB（g/L）2.61±0.53 3.45±0.51a 3.99±0.43ab 91.937＜0.001 FDP（μg/L）3.79±1.15 19.12±4.77a 35.75±10.23ab 273.904＜0.001 D-D（μg/L）229.63±50.14 379.52±66.75a 571.43±115.58ab 199.271＜0.001 PT（s）12.14±2.14 12.43±1.98 12.67±2.33 0.698 0.499 APTT（s）26.31±4.45 26.44±4.15 26.57±3.78 0.045 0.956 TAT（μg/L）1.45±0.36 3.15±0.65a 4.87±1.61ab 128.341＜0.001

2.2 DVT 组与非DVT 组术前、术后1、3 d 凝血、纤溶参数比较

非DVT 组术前、术后不同时间各凝血、纤溶参数比较差异无统计学意义（P＞0.05）；DVT 组术前、术后1、3 d FIB、FDP、D-D、TAT 均高于非DVT 组差异有统计学意义（P＜0.05），表2。

表2 DVT 组与非DVT 组术前、术后1、3 d 凝血、纤溶参数比较（±s）Table 2 Comparison of coagulation and fibrinolysis parameters between DVT group and non-DVT group before，1 and 3 days after operation（±s）

表2 DVT 组与非DVT 组术前、术后1、3 d 凝血、纤溶参数比较（±s）Table 2 Comparison of coagulation and fibrinolysis parameters between DVT group and non-DVT group before，1 and 3 days after operation（±s）

注：与同组术前比较，aP＜0.05；与非DVT 组同时间点比较，bP＜0.05。

组别非DVT 组（n=46）DVT 组（n=46）时间术前术后1 d术后3 d术前术后1 d术后3 d F 组间P 组间F 时间P 时间F 交互P 交互FIB（g/L）3.45±0.51 3.51±0.67 3.61±0.75 3.99±0.43 4.26±0.76ab 4.98±0.57ab 100.227＜0.001 56.983＜0.001 47.676＜0.001 FDP（μg/L）19.12±4.77 20.26±5.17 21.52±5.96 35.75±10.23 40.14±6.97ab 45.52±12.31ab 152.899＜0.001 70.929＜0.001 51.874＜0.001 D-D（μg/L）379.52±66.75 389.14±75.14 390.25±79.99 571.43±115.58 635.52±69.98ab 695.14±101.45ab 193.724＜0.001 83.663＜0.001 74.556＜0.001 PT（s）12.43±1.98 12.51±2.23 11.99±2.51 12.67±2.33 12.71±2.14 12.58±2.36 0.822 0.442 0.172 0.843 0.202 0.817 APTT（s）26.44±4.15 26.79±4.36 27.11±5.31 26.57±3.78 26.78±4.11 27.17±5.54 0.241 0.787 0.292 0.747 0.298 0.743 TAT（μg/L）3.15±0.65 3.33±0.79 3.31±0.98 4.87±1.61 5.57±1.23ab 5.98±1.45ab 33.895＜0.001 20.592＜0.001 19.484＜0.001

2.3 术前凝血、纤溶参数对创伤性四肢骨折血栓形成的影响分析

Logistic回归分析显示：术前FIB、FDP、D-D、TAT 均为创伤性四肢骨折患者血栓形成影响因素（P＜0.05），其中D-D、TAT 影响最大，其次为FDP、FIB。见表3。

2.4 术前凝血、纤溶参数预测创伤性四肢骨折血栓形成价值分析

FIB、FDP、D-D、TAT 凝血、纤溶指标中D-D 单独预测创伤性四肢骨折血栓形成效能最高，约登指数最大时对应cut-off 为384.10 μg/L，曲线下面积（Area under the curve，AUC）为0.916，敏感度、特异性分别为73.17%、100.00%，其次为FDP、TAT、FIB，四者联合预测效能单独诊断。见表4、图1。

表3 术前凝血、纤溶参数对创伤性四肢骨折血栓形成的影响分析Table 3 Analysis of the influence of preoperative coagulation and fibrinolysis parameters on thrombosis in traumatic limb fractures

3 讨论

统计报道，创伤性四肢骨折患者DVT 发生风险明显高于正常人［7］。本研究发现，创伤性四肢骨折后发生DVT、未发生DVT 及正常人凝血-纤溶指标FIB、FDP、D-D、TAT 存在显著差异，创伤性四肢骨折以上参数较正常人高，而DVT 组上述指标由高于非DVT 组，支撑张峰等［8］观点，提示创伤性四肢骨折后患者血管壁遭到破坏，大量炎症因子释放，凝血-纤溶动态平衡打破，促凝血酶释放，机体血液呈明显高凝状态；且并DVT 患者凝血-纤溶紊乱更严重，促凝血因子浓度更高，引起微小颗粒聚集堵塞血管，造成血栓形成，与DVT 发生及进展密切相关。

表4 术前凝血、纤溶参数预测创伤性四肢骨折血栓形成价值分析Table 4 Value analysis of preoperative coagulation and fibrinolysis parameters in predicting thrombosis in traumatic limb fractures

图1 术前凝血、纤溶参数预测创伤性四肢骨折血栓形成价值分析Figure 1 Value analysis of preoperative coagulation and fibrinolysis parameters in predicting thrombosis in traumatic limb fractures

本研结果支撑上述Korte 等［9］提出凝血因子与血栓形成相关的结论，考虑机制为：①FIB 及FDP均与机体凝血功能有关，其浓度上调通常提示凝血、纤溶活性变化，促凝血酶生成增多，血液流速减缓，血栓形成风险高，有更高的DVT 发生可能性；②D-D 为继发性纤溶亢进的特异性代谢物质，与体内纤维蛋白栓塞密切相关［10］；TAT 与凝血酶活性有关，对血液高凝状态敏感度较高，上述浓度上调均预示止凝血、抗凝血动态平衡改变，凝血亢进增强，抗凝血功能减退，有更高的血栓形成风险。故必须重视创伤性四肢骨折患者凝血功能的监测，明确凝血、纤溶活性因子变化，以预防DVT发生，促进骨折修复。

PT、APTT 均为与凝血功能相关的因子，前者反映外源性凝血途径凝血因子活性，后者与反映内源性凝血途径凝血因子活性［11］。汤然钧等［12］调查发现，创伤性骨折患者PT、APTT 均缩短。本研究结果提示创伤性四肢骨折后DVT 形成与内、外源性凝血因子改变无明显关联。此外，本研究结果与Negreva 等［13］结论相同，当D-D＞384.10 μg/L时预测DVT敏感度、特异性分别为73.17%、100.00%，对诊断DVT 价值较高。但单独诊断敏感度欠缺，故为提高DVT 检出率，本研究发现四者联合诊断（并联）较单独诊断价值更高，可提高敏感度、特异性，因此建议当单独D-D 无法预测DVT 时或对单独诊断存疑患者建议联合FIB、FDP、D-D、TAT筛查，以提高DVT 早期检出率。

综上，创伤性四肢骨折患者FIB、FDP、D-D、TAT 较正常人高，尤其DVT 患者上述浓度高于非DVT 者，四者均与血栓形成密切相关，D-D 预测创伤性四肢骨折后DVT 形成价值最高，四者联合诊断可提高DVT 检出率。但本研究样本数量少，且为回顾性分析，尚存在局限，有待扩充样本量、展开多中心随机对照研究充实该结论。