玻璃体腔注射雷珠单抗联合黄斑格栅样光凝治疗糖尿病性黄斑水肿

马萍萍，梁丽银，刘清洋，郑锦标

0引言

糖尿病性黄斑水肿(diabetes macular edema，DME)是劳动力人群致盲的首位原因[1]，成为影响患者生存质量的一个主要因素。虽然DME的确切发病机制尚不完全清楚，但研究证实缺氧在DME的发生、发展中起重要作用[2-3]，抗血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)为代表的药物治疗是目前DME治疗的热点，在最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)获得及降低黄斑中心凹厚度(central retinal thickness, CRT)方面显示出良好的效果[4-6]，抗VEGF治疗已经是各国DME的一线治疗方法[7-9]，但抗VEGF治疗亦存在需反复多次注射的问题，眼内注药风险及药物费用的经济负担是患者治疗面临的主要问题。雷珠单抗是首个被FDA批准用于治疗DME的抗VEGF药物，本文对玻璃体腔注射雷珠单抗联合黄斑格栅样光凝与单纯玻璃体腔注射雷珠单抗治疗DME进行对比临床研究，报告如下。

1对象和方法

1.1对象前瞻性研究。纳入2016-10/2018-12在我院就诊的DME患者78例101眼，年龄23～69(平均45.05±12.95)岁。纳入标准：(1)年龄>18岁患者，存在累及中心凹的黄斑水肿，且CRT≥300μm；(2)入组前患者的血糖维持相对稳定至少3mo以上，糖化血红蛋白≤7.0%；(3)眼底荧光造影(fundus fluorescein angiography，FFA)证实黄斑区有荧光素渗漏及积存。排除条件：(1)眼部活动性炎症、新生血管性青光眼、存在玻璃体黄斑牵引；(2)入组前3mo内任何一眼曾有眼内抗VEGF或皮质类固醇激素药物注射史，或6mo内全身应用过此类药物；入组前3mo内曾接受过眼内激光治疗或玻璃体手术治疗；(3)需要透析或肾移植的肾衰竭患者，或肌酐水平>2.0mg/dL；(4)入组前3mo发生过卒中或心肌梗塞。随机分为玻璃体腔注射雷珠单抗组(单纯注药组)38例49眼和玻璃体腔注射雷珠单抗联合黄斑格栅样光凝组(联合治疗组)40例52眼，两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究通过东莞市人民医院伦理委员会批准，所有受试对象均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

1.2方法

1.2.1玻璃体腔注射雷珠单抗玻璃体腔注射雷珠单抗前3d妥布霉素滴眼液滴双眼，4次/d，注药当天于眼科手术室内爱尔卡因表面麻醉后，按常规内眼手术操作流程消毒铺巾，于颞下方角巩膜缘后3.5mm处垂直巩膜面进针，向玻璃体内缓慢注射10g/L的雷珠单抗0.05mL,注药后用无菌棉签轻压，术后涂妥布霉素地塞米松眼膏并包扎术眼，术后妥布霉素滴眼液滴双眼，4次/d，连续3d。联合治疗组每月玻璃体腔注射雷珠单抗1次，连续3mo，第3次注药后2wk内行黄斑区格栅样光凝；单纯注药组每月玻璃体腔注射雷珠单抗1次，连续3mo，随访过程中，两组患者如出现因DME导致的视力下降，CRT≥300μm，则再次玻璃体腔注射雷珠单抗。

1.2.2黄斑格栅样光凝术黄斑格栅样光凝术前用复方托吡卡胺滴眼液散瞳后表面麻醉。应用波长为577nm的氪黄激光避开黄斑乳头区，距黄斑中心凹>500μm行“C”形格栅样光凝，光斑直径100μm，曝光时间100ms，能量100～200mW，强度以局部产生淡白色Ⅰ级光凝斑为宜。

1.2.3观察指标随访12mo，期间如果连续3mo随访视力稳定，可延长至每3mo随访1次。所有患者均行BCVA(LogMAR)、眼压、眼底彩照、FFA、光学相干断层扫描(OCT)检查，记录BCVA、CRT、眼内注药次数。

统计学分析：采用SPSS 25.0软件，计数资料采用χ2检验，计量资料两组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

两组患者治疗后BCVA(LogMAR)和CRT均较治疗前好转,差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗后两组间差异有统计学意义(t=-2.321，P<0.05)。随访12mo，平均注射次数联合治疗组为4.04±1.08次，单纯注药组为5.83±1.92次，两组比较差异有统计学意义(t=-5.722，P<0.05)。

两组患者眼压治疗前、治疗后及组间治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者均未见眼内注药或激光治疗的不良事件发生，见表2。

表2 两组患者治疗前后BCVA和CRT及眼压比较

3讨论

DME是糖尿病视网膜病变患者致盲的首位原因，长期的黄斑水肿会对糖尿病患者造成不可逆的视功能损害。抗VEGF药物治疗DME的短期疗效得到肯定，但患者治疗后易复发，存在需反复多次玻璃体腔注射的缺点。2016年全美视网膜研究协作小组报道了玻璃体腔注射抗VEGF药物雷珠单抗治疗DME的5a随访结果：随访第5a，29%患者获得大于两行的BCVA，43.6%患者保持视力稳定，27.4%患者视力下降大于两行，平均玻璃体腔注射次数为8.4±7.1(1～47)次，认为玻璃体腔注射雷珠单抗获得的早期视力恢复无法持久保持[10]。这与我们临床研究中的观察是一致的，DME患者一般在注药后24h即有视力改善，但在注药后3～4wk黄斑水肿会再次加重，存在需反复多次玻璃体腔注药的情况。如何延长药物作用时间、减少注射频率和优化给药方案是目前面临的主要问题。

激光治疗是DME的经典治疗方法，不可否认黄斑区格栅样光凝可以导致微视野的改变，引起黄斑区视网膜平均光敏感度的下降，但目前仍是未累及黄斑中心凹DME的一线治疗方法。激光能有效治疗黄斑水肿可能的原因：(1)激光可以封闭微血管瘤的渗漏；(2)激光治疗后视网膜厚度变薄，通过自我调节后黄斑区需氧量下降，降低VEGF水平，改善了黄斑区缺氧的状况，起到改善黄斑水肿的作用。Pei-Pei等[11]报道不论是阈值下还是阈值532nm激光格栅样光凝，都可以有效提高DME患者的BCVA及降低CRT，且两种激光方法在治疗效果上无明显差异，但当黄斑区水肿严重，激光时所需能量较大，在一定程度上加重黄斑水肿，同时激光治疗也存在视网膜出血、玻璃体视网膜牵引、黄斑水肿恶化、脉络膜下新生血管形成、视网膜下纤维化等常见并发症的风险。

因而我们提出了玻璃体腔注射雷珠单抗联合格栅样光凝治疗DME的治疗方案，评估联合激光治疗是否是一种效益/风险比高的优化治疗方案。既往的临床研究均表明雷珠单抗联合黄斑区光凝治疗DME优于单纯激光治疗[12-13]，但联合治疗是否优于雷珠单抗单纯注药或是否可减少注药次数呢？

我们的研究结果显示，玻璃体腔注射雷珠单抗联合黄斑区格栅样光凝治疗DME在BCVA获得及降低CRT方面均优于单纯雷珠单抗注药，两组患者间有统计学差异，且联合治疗组患者的平均注药次数为4.04±1.08次，单纯注药组的平均注射次数为5.83±1.92次，两组间有统计学差异。这与Herold等[14]报道是一致的，该研究指出：与雷珠单抗单纯注药组患者相比，联合激光治疗组患者眼内注药次数减少，在治疗的第1a，联合组的患者眼内注药次数较单纯注药组平均减少2针，在第2、3a再次注药的次数较单纯注药减少1.3倍，认为激光联合玻璃体腔注射雷珠单抗是DME治疗的优选。Elman等[15]5a的研究结果同样提示：无论雷珠单抗是联合即时激光还是延迟激光，DME患者的视力5a内可维持稳定，治疗3a后需再治疗的机会极小，而未联合激光治疗的DME患者其眼内注药的次数明显增加。近年来越来越多的临床研究数据表明抗VEGF联合黄斑激光治疗DME可以降低眼内抗VEGF注药频次[16-17]。

我们利用雷珠单抗与激光治疗DME的优势，先抗VEGF治疗消退黄斑水肿，再适时联合黄斑区格栅样光凝治疗减少黄斑区耗氧，从而达到改善并稳定患者视力的目的。

综上所述，本研究结果显示雷珠单抗联合格栅样光凝治疗DME可显著降低CRT、有效提高BCVA且减少眼内注药频次。联合治疗策略的优势是在格栅样光凝之前先使用抗VEGF药物减轻或消退黄斑水肿，极大地降低了光凝所需能量，最大限度地减轻激光对黄斑区的损害，同时有效抑制激光导致的炎症及缺氧因子等的上调，激光光凝又有效降低视网膜耗氧量，从而减少VEGF的生成[18]。将抗VEGF治疗与激光光凝治疗有序的结合起来，最大限度地提高及稳定DME患者视力，是DME的首选治疗方案，但长期的治疗效果尚需进一步随访观察。