一种他达拉非晶型Ⅰ的制备方法

隋玲玲，闫紫薇，白跃飞，皮昌桥，孙董军，王慧，张阳

一种他达拉非晶型Ⅰ的制备方法

隋玲玲1，闫紫薇2，白跃飞1，皮昌桥1，孙董军1，王慧1，张阳1

（1. 东北制药集团股份有限公司，辽宁 沈阳 110027； 2. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016）

以他达拉非粗品为原料，首先使用丙酮和水混合溶剂溶解，再热过滤、浓缩、析晶得到他达拉非成品，成品经DSC和X-射线粉末衍射确定为他达拉非晶型Ⅰ。该方法不仅降低了溶剂使用量，并且所选溶剂对设备无腐蚀、安全性高，适合工业化生产。

他达拉非；纯化方法；晶型Ⅰ

他达拉非的化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并 [1',2'-l,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，是由美国礼来公司开发的一种新型口服的、可逆的、高选择性磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制剂，能治疗男性勃起功能障碍（ED）[1]。该药首先在英国、德国、丹麦、瑞典、澳大利亚和新西兰上市，商品名为希爱力，于2003年11月23日经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，也是FDA批准的第三个用于ED的新药[2]。其结构如下：

图1 他达拉非结构式

他达拉非合成方法广泛采用的是有D-色氨酸甲酯与胡椒醛进行Pictet-Spengler反应，得到顺式咔啉，再与氯乙酰氯反应得到氯乙酰咔啉，之后与甲胺反应得到他达拉非粗品[2-5]。以色列特瓦制药工业有限公司的S·维策尔[6]等报道他达拉非有八种晶型，分别为晶型Ⅰ到晶型Ⅷ。他达拉非原研礼来公司上市的晶型为晶型Ⅰ。目前，他达拉非制备晶型Ⅰ的方法报道很多，原研专利US5859006使用甲醇作为结晶溶剂得到晶型Ⅰ。专利CN101115484使用了乙酸乙酯、正丙醇、甲醇、氯仿、四氢呋喃等多种溶剂制备晶型Ⅰ。专利WO2006049986A使用丙酮、乙腈等溶剂得到晶型Ⅰ。上述纯化方法溶剂的使用量在60~200倍，均存在溶剂使用量大的问题，增加了环境污染和溶剂回收的难度。专利CN106588927报道，研究人员在实验中无意发现，乙酸中加入纯化水他达拉非的溶解性明显增加，溶剂的使用量可以降至10倍左右。但乙酸酸性较强，在生产过程中会对设备造成腐蚀，也不适合工业化生产。因此，研制开发一种新的制备他达拉非晶型Ⅰ的方法是目前亟待解决的新课题。

本文在参考文献报道的基础上，受到专利CN106588927乙酸中加入纯化水可增加他达拉非溶解性的启发，选择对设备没有腐蚀、且溶解性较大的溶剂丙酮替代乙酸，使用丙酮和水混合溶剂溶解他达拉非，制备得到他达拉非晶型Ⅰ。该方法降低了溶剂使用量，且对设备没有腐蚀，具有制备方法简单、反应条件温和、溶剂来源广泛、后处理简单、溶剂可回收套用、成本低、制备的产品光学纯度高以及有关物质少等优点，适合工业化大生产，将广泛应用于化学制药领域中。

1 实验部分

1.1 仪器和药品

美国安捷伦1200高效液相色谱仪；BRUKER D8 ADVANCE型X射线粉末衍射仪；美国TA仪器公司Q20型差示扫描量热仪（DSC）。

他达拉非粗品为自制；其他试剂均由国药集团化学试剂有限生产，所用试剂均为分析纯；实验用水为纯化水。

1.2 实验方法

1.2.1 制备他达拉非晶型Ⅰ

向500 mL反应瓶中加入他达拉非粗品10.00 g、丙酮200 mL、纯化水40 mL，加热至回流，搅拌溶解，固体物料全部溶解后热过滤，滤液中滴加纯化水60 mL，搅拌养晶1 h，蒸馏丙酮，蒸出大部分丙酮后室温搅拌析晶2 h，抽滤，湿品干燥至恒重，得到白色他达拉非固体粉末9.32 g，产品收率93.2%，产品纯度100%。

1.2.2 晶型表证

通过差热扫描量热法（DSC）对样品晶型进行表征，在DSC曲线中，约在300 ℃有单一吸热峰；X-射线粉末衍射对样品晶型进行表征，该晶型具有包括2值约为7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°和24.3°处的峰的X-射线粉末衍射谱图。DSC和X-射线粉末衍射与文献值[6]一致，制备他达拉非为晶 型Ⅰ。

2 结果与讨论

2.1 丙酮和水不同比例溶解性实验

分别取1.00 g样品加入不同配比的丙酮和水的混合溶剂，升温至回流。不同配比的丙酮和水混合溶剂对他达拉非的溶解情况见表1。

表1 他达拉非溶解度实验数据

由表1溶解度实验可知，当丙酮和水的配比为10∶2时对他达拉非的溶解度最大。

2.2 丙酮蒸出量对产品收率的影响

产品在丙酮和水混合溶剂中析晶，丙酮量越多，产品收率越低，因此须要降低析晶时丙酮和水混合溶剂中丙酮的量，来提高产品收率。分别考察了丙酮不同蒸出量对产品收率的影响，具体结果见表2。

由表2可知，随着丙酮蒸出量的增加，产品收率呈逐渐增加的趋势，产品质量随着丙酮蒸出量呈降低的趋势，因此丙酮的最佳蒸出量为75%。

表2 丙酮蒸出量对产品收率和质量的影响

3 结 论

本文在参考文献报道的基础上，对他达拉非晶型 Ⅰ 的制备方法进行了改进。改进的部分主要在以下两个方面：溶剂选择丙酮代替乙酸，降低了溶剂对设备的腐蚀风险；通过丙酮和水不同配比溶解度的考察，找到丙酮和水配比是5∶1时，对他达拉非的溶解度最大，由单一丙酮溶解需60倍溶剂量降低至20倍溶剂量。此方法具有工艺简单、反应条件温和、对设备无腐蚀、溶剂来源广泛、后处理简单、溶剂可回收利用、成本低、制得产品光学纯度高以及有关物质少等优点，适合于工业化大生产，将广泛应用于化学制药领域中。通过差热扫描量热法（DSC）对样品晶型进行了表征，在DSC曲线中，约300 ℃有单一吸收峰。该晶型具有包括2值约为7.3°、10.6°、12.6°、14.6°、18.5°和24.3°处的峰的X-射线粉末衍射谱图。

［1］李鹏，梅丹. 治疗勃起功能障碍新药——他达那非[J]. 中国药学杂志，2005，40（4）：314-315.

［2］范文，徐辉，熊野娟，等. 合成他达拉非的工艺改进[J]. 合成化学，2005，16（5）：600-602.

［3］GILLA G, ANUMULA R R, AALLA S,et al. Synthesis and characterization of related substances and metabolite of tadalafil, a PDE-5 inhibitor[J]..,2013, 6:(1):12-22.

［4］SHI X X, LIU S L, XU W, et al. Highly stereoselective Pictet-Spengler reaction of D-tryptophan methyl ester with piperonal: convenient syntheses of Cialis (Tadalafifil), 12a-epi-Cialis, and their deuterated analogues[J]., 2008, 19: 435-442.

［5］俞颖慧，徐仲玉，许煦，等.非对映选择性合成他达那非[J].化学世界，2007，8（11）：483-486．

［6］S·维策尔等. 他达拉非晶型和制备方法：CN101115484[P]. 2005．

A Novel Preparation Method of Tadalafil Crystal Form Ⅰ

1,2,1,1,1,1,1

（1. Northeast Pharmaceutical Group Co., Ltd., Shenyang Liaoning 110027, China;2. School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang Liaoning 110016, China）

Taking crude tadalafil as raw material, mixed solvent of acetone and water was used to dissolve it, and then tadalafil product crystal form Ⅰwas obtained via heat filtration, concentration and crystallization, crystal form Ⅰwas proved by DCS and X-ray powder diffraction.The method can not only reduce the use amount of solvent, but also has no corrosion to the equipment, so it is suitable for industrial production.

Tadalafil; Method of purification; Crystal form Ⅰ

2020-06-09

隋玲玲（1981-），女，满族，工程师，硕士，辽宁省沈阳市人，研究方向：药物合成。

R914

A

1004-0935（2020）11-1368-03