药品原研企业化合物创造性审查标准及政策研究

郑璇玉

(中国政法大学 知识产权法研究所， 北京 100088)

药品专利和相关政策关系着全国人民的福祉，也关系到各方的利益。众所周知，药品专利申请人以可能获得的排他权为对价，向社会公开其拥有的智力成果，并在期限届满后将该智力成果服务于全社会，最终促进公共卫生和医疗的进步。在整个专利制度的链条中，国家的政策反映着药品原研企业的利益和国民生活幸福的权重平衡。当下，我国将药品的政策提升到了前所未有的高度，这将涉及药品原研企业专利保护的未来走向，对药品专利保护的政策也成为药企以及中国社会关注的焦点。药品原研企业获得专利并最终经历专利挑战的焦点集中于专利创造性的审查。本文从药品原研企业主要申请渠道化合物专利申请入手，并就专利授权与无效的审查标准的讨论过程进行阐述，关注近年密集发布的药品政策和核心内容，观察政策走向并对药品原研企业在专利申请上提供有效的政策预警，希望借此讨论提升药品原研企业专利申请内驱力，以便推动原研企业药品创新并普惠全民。

一、关于化合物药物创造性审查的思考

目前，我国药品原研企业在专利创造性审查标准中存在不确定性。在一项化合物专利得到授权之后，药品原研企业可能会遇到专利挑战，通常这是为了确保所授予专利的确是满足专利“新颖性”“创造性”“实用性”的一种补救措施。然而，由于在不同审查程序中形成的主观认定不同，容易导致药品原研企业对结论的争辩和不信服，并最终通过各级诉讼来维持其专利权有效。已授权的专利在应对专利挑战时的专利审查结论不一的状态，使得药品原研企业对于专利的权利状态不能够形成合理预期。并且，这种已获得专利的不稳定状态也给专利权人带来了高额的时间成本和诉讼成本，更无法提前使权利人对该药品研发物进行充分的市场布局。下文详加阐释。

针对药物的产品专利发明，药品原研企业取得专利的途径主要体现为：化合物药物专利申请和晶型药物专利申请。这两种途径都会遇到“创造性”审查。“创造性”审查具体而言又集中表现在动机、意想不到的技术效果和实验数据的三者关系上。限于篇幅，本文仅讨论药品原研企业的化合物原研药物专利所涉及的审查判断。这方面典型案件如阿斯利康和深圳信立泰公司案件，其涉及“马库什化合物”的认定。因此，该案也集中地反映了对“马库什化合物”在动机、意想不到的技术效果和实验数据三者关系上的专业人员的不同理解。

(一)对于“马库什化合物”在动机和意想不到的技术效果上的不同认知

“马库什化合物”[1]185-186，通常是指具有一个或多个可变基团或可变量的通式化合物。确定马库什化合物要求保护的范围时，要把它与关系密切的已知技术、发明特征、所属技术领域等各方面情况考虑进去。“马库什”权利要求指如果一项专利申请在一个权利要求中限定多个并列的可选择要素，则构成“马库什”权利要求(Markush claim)，其中可选择要素被称之为“马库什要素”[2]94。

在阿斯利康(瑞典)与深圳信立泰案件(1)北京市高级人民法院(2018)京行终6345号判决书。中，涉及对下述图1(2)图片参见http：∥www2.soopat.com/Home/Result?SearchWord=CN99815926.3&FMZL=Y&SYXX=Y&WGZL=Y&FMSQ=Y，最后访问日期为2020年5月2日。中分子式如何进行理解。

图1 阿斯利康化合物结构式

阿斯利康公司的权利要求书说明：图中R1是由一个或多个卤原子任选取代的C3-5烷基；R2是由一个或多个氟原子任选取代的苯基；R3和R4均是羟基；R是XOH，其中X是CH2、OCH2CH2或键；或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。条件设定为：当X是CH2或键时，R1不是丙基；当X是CH2和R1是CH2CH2CF3、丁基或戊基时，在R2上的苯由氟取代；当X是OCH2CH2和R1是丙基时，在R2上的苯基必须由氟取代。阿斯利康公司后续的描述也表明，通过该分子式，该公司的原研药的意想不到的技术效果至少可以表现为比同类物具有明显的更优的代谢稳定性。

专利无效请求人深圳信立泰公司则认为该化合物属于公知技术，并与公知技术的化合物主结构相同，医药用途和效果相同，并具体就上述技术特征指出了两点争议：第一点，R2是由一个或多个氟原子任选取代的苯基。这种替换，无效请求人认为属于本领域技术人员会选择的常规等同替换；第二点，将R中的X进行不同情况的替换，请求人认为，不论是与本专利相同药物用途的化合物，还是其他药物用途的化合物，COOH、CONHCH2CH2OH与OH、CH2OH、OCH2CH2OH属于常规的等同取代基团已是本领域的公知常识，进行替换也属于本领域的公知常识。同时，无效请求人进一步说明，在该基团范围内相互替换不仅是本领域内技术人员可以想见得到的常规替换方式，而且可以保留原有的活性。

信立泰公司的无效请求得到了国家知识产权局专利复审委员会(以下简称“复审委”)的支持。复审委以“该权利不符合专利法第二十二条第三款规定的创造性”的理由于2017年作出了宣告该专利全部无效的决定。阿斯利康公司不服，提起诉讼，北京市知识产权法院维持了复审委员会作出的无效宣告。阿斯利康公司再次向北京市高级人民法院提出上诉，北京市高级人民法院二审撤销了原审判决，判令专利复审委应就该专利的无效宣告请求重新作出审查决定。

该案经历了行政审查以及两次审判，但是行政程序和司法程序中，就同样的事实产生的关于动机和意想不到的实验效果以及补充实验数据的不同理解却引人深思。

复审委认为：对于结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果，否则不具备创造性(3)② 中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会无效宣告请求审查决定(第33591号)。。具体而言，就第一点争议，复审委认为图中R2的存在方案仅仅是提供了一种公知方案的替代方案，而氟代或氯代均为卤素取代基，这种苯基上卤素原子的取代属于本领域技术人员的常规基团替换；而对于第二点争议而言，无论对于取代基CH2OH，OCH2CH2OH和OH，抑或取代基C(O)NH2，在药物化合物的设计中，均被本领域技术人员大量用于对母体化合物的结构修饰，这种基团替换属于本领域技术人员的常规技术手段，并且这种基团替换也未取得任何预料不到的技术效果[3]。另外，申请人或者专利权人也不能通过在后补交实验数据的方式来证明原专利申请文件中未得到确认的技术效果。②

二审法院则指出：化合物应当放在整体技术方案中进行理解。阿斯利康权利方的图中表明该技术方案是一个马库什权利要求。众所周知，马库什权利要求包括不可变的骨架部分和可改变的马库什要素。在阿斯利康公司的整体技术方案中，与苯环相连的羰基属于不可变的骨架，并非可修饰的可变基团，复审委认为用C(O)NH2取代OCH2CH2OH属于本领技术人员的常规技术手段有误。本领域技术人员通常会认为该分子式中包括羰基在内的马库什骨架部分是产生药理活性的化学结构片段。“一旦改变了骨架部分中的任何一个部分，无论是环结构这样的较大部分，还是如羰基这样的较小部分，均无法预期是否还能够产生同样的药物活性，从而无法预期是否能够实现希望的技术效果(4)北京市高级人民法院(2018)京行终6345号判决书。”。在此情况下，本领域技术人员根本没有动机去进行这样的替换[4]。在国外与此相类似的案例中(5)Bristol-Myers Squibb Co. v. Teva Pharm. USA， Inc.，752 F.3d 967，969(Fed. Cir. 2014).，法院对此总结为：“药物研发领域的化学家会寻求对这种结构做出微小而保守的改变。”最终判决可以获得专利[5]。

由此可见，在对比较容易形成统一认知共识的马库什化合物的认可上，上述案例的认定结果可以发现，尽管每个环节的认定人员的主观认知水平都远远超过本领域的专业人员(6)不同国家对本领域技术人员均有界定，欧洲所指本领域技术人员(person skilled in the art)被假定为相关技术领域中的技术从业者，拥有普通的知识，具有处理本领域常规工作和实验手段的能力，被定义为本领域的技术专家。[6]，但在追究对于同一事实，即便是马库什化合物，也会得出不同的结论。通过该案，至少可以得到这样的结论：为了证明生成物可以具备专利所规定的“创造性”，应当证明其是前所未有的，即“新颖性”。如果不能证明其存在前所未所的“新颖性”，那么这种生成物应当具备意想不到的技术效果，即证明创造性(7)在欧洲专利审查指南中“预料不到的技术效果”也被称为“次要因素”(secondary indicators)，作为创造性评价的辅助考查因素。。在创造性判断中，什么样的技术效果属于“意想不到”可以参见《专利审查指南》[7]277。但是可以想见的是，该参考标准并不充分，也不能完全形成在意想不到的技术效果上的严格说理。因此，意想不到的技术效果往往结合本领域技术人员是否会生成合理的“动机”去进行判断。这样，“动机”就成为“意想不到的技术效果”的附加条件和决定性条件。而对于这一“动机”，恰恰产生了主观认知上的不同理解。“动机”和“意想不到”的技术效果就形成了一个互相论证、互为证据的悖论。

(二)对于“意想不到的技术效果”在补充实验数据上的采信困难

专利权人在申请日后提交实验证据以支持其技术方案的技术效果是常见的情形，有时补充实验数据的提交也是按照审查员在申请之后的补正通知进行的提交。经过补充实验数据的采纳，药品原研企业往往最终获得专利授权。但是，当药品原研企业遭遇专利挑战时，补充实验数据能否被接受就往往成为该发明是否具备创造性并最终维持专利有效的关键。

在这方面，我国在2020年1月中美谈判文本诞生之前，这些补充的实验数据往往不会得到法院的支持。同样的情况下，采纳判例法的国家却明确允许考虑专利申请文本提交后补充的实验数据和发明最初方案之间的差异，作为可以成为意想不到的结果的证据：对使用申请日后补交的实验证据证实化合物优异效果的标准上，部分法官在显而易见性分析中使用了三个论据，证明考虑药物化合物的性质是合理的(8)相对而言，美国等国家对补充实验数据则较为宽松。xiaoxueer《重磅炸弹来那度胺化合物专利中美欧命运比较》，http：∥www.zhichanli.com/article/6126.html，2019年10月7日最后访问。。

在创造性审查时，“动机”“意想不到的技术效果”和“补充的实验数据”之间构成了一个紧密联系的创造性审查要素组合。在三者之间的关系上，“动机”起了至关重要的作用。即，“动机”必须被证明——该技术效果的起因不能是本领域技术人员可以想见的。也就是说，如果满足了技术效果和实验数据，但动机是本领域技术人员可以预见的，也会直接推翻该技术效果在“意想不到”上的论证。

对于希望能通过“创造性”审查的原研企业来说，是在有限的空间内去寻求在既有技术上的改进，这本来就是所有参与药品研发的企业都会存在的基础“动机”。然而，恰恰在这一点上，基于所有药品研发企业均可能存在的基础“动机”，去更清楚地界定更为个性化的“动机”与基础“动机”之间的界限是极为困难的。而小的个性化“动机”的判断并没有明确的客观标准，这种判断是不确定或者是论证不完全明确的。因此，很容易以存在的基础“动机”去认定该专利属于本领域技术人员都会存在的主观意图，从而去否定其创造性。特别是“动机”的争议往往发生在授予专利之后，该专利又可能被挑战之时，而在此阶段，对于“动机”的审查要更为严格，这也就从另一个层面加剧了专利权人维持专利有效的困难。

二、我国药品专利保护政策的观察

药品的专利保护并不是一个简单的行业问题，而是一个“水可载舟、亦可覆舟”的国家政策问题。药品专利政策表象是专利，似乎是体现着私权意志的知识产权话题，但是其隐含更多是国家借助药品传递的福祉。《我不是药神》的热播将药品问题推到了国计民生的风口浪尖，药品问题也成为国家领导人关注的焦点。在希望保证“看得起病，吃得起药”的民众意愿的主导下，中国近年来修正并密集发布了一系列有关药品专利的规范性法律文件，这些文件对药品原研企业、仿制药企业以及普通大众都将产生影响。

(一)专利法对药品规定的历史进程

《中国人民共和国专利法》(以下简称《专利法》)作为保护药品专利的知识产权部门法，其规定经历了药品不受保护、初步保护以及逐步细化保护规定的历程。

药品最初不被纳入专利权的保护范围。1984年《专利法》(9)该法第二十五条规定：“对下列各项，不授予专利权：……五、药品和用化学方法获得的物质；……”对药品和用化学方法获得的物质，不授予专利权，直到1992年《专利法》第一次修订才对药品给予专利保护(10)删除了1984年第二十五条第五款“药品和用化学方法获得的物质”不授予专利权的规定。。但是，该法同时明确根据公共利益的需要实施强制许可(11)第五十二条：“在国家出现紧急状态或者非常情况时，或者为了公共利益的目的，专利局可以给予实施发明专利或者实用新型专利的强制许可。”。2000年《专利法》第二次修订未对药品作进一步明确规定。2008年《专利法》第三次修订，这是药品专利里程碑式的规定：增加了Bolar例外的规定(12)第六十九条：“有下列情形之一的，不视为侵犯专利权：……(五)为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的。”和实施强制许可的内容。现在，专利法面临第四次的修正，比如2019年1月4日内部审定的草案表现为新增了第二十条内容：“申请专利和行使专利权应当遵循诚实信用原则。不得滥用专利权损害公共利益和他人合法权益或者排除、限制竞争。”

通过以上《专利法》的变革可以发现，我国关于药品的变革主要体现于1992年和2008年的修订，并且Bolar例外也并非针对专利对象的药品本身。不管是1984年的专利法不保护药品，还是2008年的Bolar例外，这种变革并不是药品作为专利的保护对象发生了变化，而是对于药品的需求和我国基于药品这一客体所面临的国际环境和社会福利需求发生了变化。

(二)对于药品相关的行政法规密集发布

从2015年开始，关于药品的行政法规密集地发布，集中发布于2017、2018年，内容都集中于药品(仿制药)的政策。2017年5月12日，《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》(13)参见《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》。(简称为“55号令”)发布，这份文件是药品保护政策性文件的重要文件之一，也被认为是建立药品专利链接制度、完善药品实验数据保护制度等规定的直接依据。其中规定：“药品注册申请人在提交注册申请时，应提交其知道和应当知道的涉及相关权利的声明。挑战相关药品专利的，申请人需声明不构成对相关药品专利侵权，并在提出注册申请后20天内告知相关药品专利权人……”“申请人在提交药品上市申请时，可同时提交试验数据保护申请。对批准上市的创新药，给予6年数据保护期；既属于创新药又属于罕见病用药、儿童专用药，给予10年数据保护期；属于改良型新药的罕见病用药、儿童专用药，给予3年数据保护期；属于创新的治疗用生物制品，给予10年数据保护期。挑战专利成功和境外已上市但境内首仿上市的药品给予1.5年数据保护期。”

2017年10月8日，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(14)参见《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。(简称为“42号令”)发布，该文件由中共中央办公厅和国务院办公厅联合发布，属于最高级别的政策，是一份重要的纲领性文件，文件的核心点在于创新。文件指出：“探索建立药品专利链接制度。为保护专利权人合法权益，降低仿制药专利侵权风险，鼓励仿制药发展，探索建立药品审评审批与药品专利链接制度。”并进一步强调要“完善和落实药品试验数据保护制度”。2018年4月3日，国务院办公厅再次发布《国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》(15)参见《国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》(2018年4月)。，指出“加强仿制药技术攻关”“完善药品知识产权保护。按照鼓励新药创制和鼓励仿制药研发并重的原则，研究完善与我国经济社会发展水平和产业发展阶段相适应的药品知识产权保护制度，充分平衡药品专利权人与社会公众的利益”。2018年4月12日，国务院召开常务会议，再次对4月3日文件的部分改革措施予以进一步明确。2018年4月26日，国家药品监督管理局办公室发布了《药品试验数据保护实施办法(暂行)》征求意见稿。2019年2月11日，国务院常务会议《关于2018年全国两会建议提案办理工作汇报》指出，“落实抗癌药降价和癌症患者医疗救助等措施，修订管理办法，缓解用药难，用药贵”。至此，药品专利的政策和法规仍然在进一步更新(16)2019年8月，《中华人民共和国药品管理法》进行了修订，其中第五条规定：“国家鼓励研究和创制新药，保护公民、法人和其他组织研究、开发新药的合法权益。”给了药品原研企业法律上的明确导向。。

通过上述梳理可见，国家对于药品专利的政策和法规在不断调整和更新的同时，其密度和级别也在不断地增强。自2015年以来，国家关于药品政策的行政文件的发布密度不断增强。在2018年，这些文件的发布频率甚至达到了一个月几次的程度；同时，药品专利文件的发布级别也在增强。这些文件的发布从一般行政文件的发布，逐步变成政府工作会议甚至两会、政府工作报告的形式。这些都表明，与药品相关的规定不再是单纯的药品行业政策，而是表明了政府对于国计民生和社会福祉的态度。

三、我国药品专利保护政策的分析

(一)与药品相关的政策发布的密度和级别

从药品相关文件的密集发布可见，我国已经把药品问题看作是影响社会福利的一个方面，药品也成为政府改进国民幸福指数的重要窗口(见图2)。前述文件中的举措体现了国家对药品专利政策的高度重视，也是对提高医疗保障和满足社会需求呼声的回应。对我国制药行业而言，这些政策也是强大的推动力。

图2 密集的文件所显示的内容指向(17)图中数据依据以下法律文件进行制作：1984年《专利法》、1992年《专利法》、2000年《专利法》以及2008年《专利法》《药品注册管理办法》《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》《药品注册管理办法(修订稿)》《国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》《药品试验数据保护实施办法(暂行)的征求意见稿》《关于2018年全国两会建议提案办理工作汇报》。(18)有学者认为，在2015年以前我国已经存在基础的专利链接制度的行政规定，其依据在于2007年10月1日施行的《药品注册管理办法》(简称“28号令”)。例如其中第十八条规定：申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。但是该份文件在具体操作时指向仍然不明。因此，2015年以后的一系列文件从各种角度对前述文件进行了弥补。典型性的有：2015年8月9日《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(简称“44号令”)，指出：“仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”；“提高仿制药质量。加快仿制药质量一致性评价，力争2018年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价”；“鼓励研究和创制新药。鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评”。

但是，从细节方面观察这些文件可以发现，它们规定的要点可以被划定为九个关键词，而这九个关键词当中虽然对专利权人有所涉及，但更多地表现为对仿制药、专利链接和公共利益等方面的支持。2015年之前，这些文件是以专利法为核心，对于药品的相关规定在专利权人和公共利益方面均有所体现，并侧重于专利权人的权利。2015年以后，虽然部分文件的内容也会强调保护专利权，但是更多地体现在加快仿制药上市，降低药品价格，降低仿制药侵权风险等方面。可见，在作为一国政策的立场来看，天平已经偏向于公共利益和仿制药一方。

更进一步细读可以发现，通过专利法的修订草案和密集发布的专利行政法规，特别是55号令和42号令的简述，本文可以进行如下五点理解：第一，关于药品专利在指引仿制药上市、建立药品专利链接制度这两点上，政策导向性体现得较为明确，而关于如何解决药品原研企业专利权人既有困境和激励药品原研企业的创新热情上行文不多；第二，行政法规的频繁发布和集中的知识点指向，说明推动药品在社会福利上的倾向性的政策目的明显；第三，由于成文法系的传统，《专利法》以知识产权成文法的方式进行固定存在稳定性的考虑，因此在立法技术上采用行政政策试水的模式进行确立；第四，药品作为一个行业问题被国家重视的程度已经达到了前所未有的高度；第五，这些法律法规和文件可以对未来的药品和社会福利政策形成预测。可以想见的是，在药品链条上的原研企业专利权人、仿制药以及普通公众、国际环境之间的天平上，几个因素互相制约平衡。

从各方面利益平衡和鼓励创新的角度来看，以药品原研企业为代表的专利权人在固有模式下存在的问题并没有得到解决，而推动仿制药进步发展的社会福利政策在将目光投射到公共利益时也没有反映出这一点。本文强调的是，药品原研企业的利益也是社会整体福利系统良性循环的一个重要方面，其所面临的问题和困难应当得到重视并在具体政策方面得到体现。

(二)与药品相关的政策显示的政策关注点

由此可见，当前药品原研企业主要困境体现在两方面。一方面是由于前述的审查标准在药品上存在的现实情况，比如就前面所讨论的动机和意想不到的实验效果之间的关系上，动机形成了对“意想不到”这一关键词的反证。而对于动机，并没有一个固定的标准给予推断。这些都为未来在药品原研企业维护专利有效的审查上的命题提供了思考的余地。另一方面，尽管存在对于专利权人的救济途径，专利权人也会想尽办法去通过各级诉讼维持专利权有效，但是专利权人将付出明显的诉讼成本。特别是由于主观判断的无法预测，专利权人不能准确地预期权益保障的未来从而进行有效的收益布局。因此，在提高社会福利、加快仿制药进程的时代需求下，这些困难应当得到重视，并在相关政策中体现出来。

当然，我们也可以从前述中看到提升社会福利、推动仿制药上市时，专利权人以及公共领域之间的各种因素的平衡关系。不过，药品原研企业与仿制药的药品质量提升之间并没有必然联系。假如原研药被宣告无效，仿制药可以上市但是质量并不能得到保证。同时，由于权利不稳定，许多药品原研企业宁可先不申请专利而是等待时机，这对于公众和药品原研企业来说都不是一件好事。未来的药品政策，应当注重研究和解决药品原研企业的利益以及其与公共利益之间的关系问题，对过于偏向公共利益的天平进行调整。一方面，应当在整个药品知识产权的链条中，加大鼓励生产高质量的药品、加快创新药品的力度，因为这才是打破新药垄断，实现我国自主知识产权、科技兴国的根本。而另一方面，应当保证专利各部分审查环节中审查标准的统一，使专利权人的专利状态保持稳定，维持他们的专利收益预期。

总而言之，当国家将目光投射于药品所体现的社会福利时，药品原研企业更多地被认为是专利权人的角色。本文则认为，药品原研企业也是社会福利制度中的组成部分。药品研发特别是创新药的研发是我国推动科技创新的重要方面，也是我国药品可以在未来提升国际竞争力进而提高国家整体创新能力的原动力之一。无论如何，实现制药行业的强大，打破进口药通常价高质优于国产药的现实，实现全民福祉的全面提升是每个国民的一致目的。