桃红四物汤联合西洛他唑对下肢动脉粥样硬化闭塞症的临床疗效观察

王崇宝，呼兴华，李玲

(陕西省中医医院，陕西 西安 710000)

下肢动脉粥样硬化闭塞症通常在40岁以上的患者之间发生，常见于男性，属于周围血管疾病范畴。动脉粥样硬化( Atherosclerosis，AS) 是下肢ASO的主要病因之一[1]。临床表现主要有下肢麻木、疼痛、间歇性跛行甚至更为严重的会出现下肢溃疡、坏疽并需要截肢，其致残率很高，对患者的家庭及社会产生很大的影响。患者常伴有糖尿病、高脂血症、高血压、心脑血管疾病及疾病。LDL和TC的升高导致血液黏附性增加。如果能严格控制危险因素，可以延缓动脉硬化的进程，防止下肢动脉硬化症的发生。

由于ASO患者大多无典型的肢体缺血症状[1]，且中晚期血管重建适应证严格，长期临床疗效不准确，因此对患者而言，非手术治疗显得尤其重要，也符合目前追求的治未病防已病原则。寻求安全有效的治疗下肢ASO方法，对于延缓疾病进展甚至逆转病变、预防急性事件的发生等具有重要意义。随着中医药的规范化发展，联合中医中药治疗成为解决下肢ASO的一个主要方向。下肢ASO属于中医“脱疽”，病因为脾肾两虚、血瘀内停，因此基于活血化瘀的治则，本研究采用活血化瘀经典名方“桃红四物汤”联合西洛他唑治疗下肢ASO患者，观察其临床疗效及不良反应，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象来自2017年1月—2019年10月我院介入科及老年病科收治的 86例下肢ASO患者，根据随机数字表分为对照组和治疗组，每组43例。对照组男28例，女15例; 年龄 55～80岁，平均(67.162±6.93)岁; Fontaine临床分期[1-2]:Ⅰ期19例，Ⅱ期10例，Ⅲ期14例。治疗组男21例，女22例; 年龄50～80岁，平均(66.418±6.34)岁; Fontaine临床分期:Ⅰ期18例，Ⅱ期13例，Ⅲ期12例。两组性别、年龄和Fontaine临床分期比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组临床资料对比

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

临床经B超检查和/或既往病史确诊的单或双侧下肢病变;中医辨证采用1995年国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准—脱疽诊断疗效标准》中血瘀型下肢ASO[3]，患者自愿并能够配合服药治疗，研究开始前均需签署知情同意书; 研究过程经陕西省中医医院伦理委员会审核批准通过。

1.2.2 排除标准

对研究药物过敏和过敏体质患者;合并严重肝肾功能不全患者;不能完全配合服药的患者。

1.3 治疗方法

对照组口服西洛他唑(浙江大冢制药有限公司，生产批号：170104P)100 mg/次，2次/日。治疗组在对照组的基础上加用桃红四物汤，每日1剂，早晚分2次服用；桃红四物汤处方:桃仁15 g，红花15 g，熟地黄20 g，当归20 g，川芎20 g，白芍20 g。两组均治疗12周。

1.4 观察指标

①飞利浦IU22彩色多普勒诊断仪测量患肢股动脉、胫后动脉、足背动脉、腘动脉的血流参数。血流参数包括血管内径、血流量和血流峰值速度。比较治疗前后对照组和治疗组的各项指标。②比较治疗前后两组绝对跛行距离(ACD) 和静息踝臂指数(ABI)。③比较患者治疗前后不良反应的发生率，包括急性事件的发生,包括胃肠道出血事件、心脑血管意外、周围血管急症；其他不适：眩晕、恶心、腹泻、头痛等。

1.5 临床总有效率的比较

根据中国中西医结合学会周围血管疾病专业委员会肢体动脉闭塞症诊断及标准(草案)，临床疗效分为痊愈: 麻木、疼痛感消失，皮温皮色正常，步行速度100～120步/min，能持续1 500 m以上;显效:自觉症状明显好转，皮温皮色明显好转，步行速度100～120步/min，能持续 500 m;有效:自觉症状好转，皮温皮色好转，能持续步行300 m;无效:自觉症状改善不明显，病情有进一步发展[4]。临床总有效率=(痊愈+显效+有效) /总例数×100%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效的比较

见表2。治疗组总有效率83.72%，对照组总有效率为62.79%，治疗组与对照组相比，有效率相比差异有统计学意义(P=0.028，χ2=4.807)。

表2 两组临床疗效比较结果[例(%)]

2.2 两组治疗前后下肢动脉的血流参数比较

见表3。如果是双侧取其较大数据值一侧。 治疗前，两组各患肢动脉的血管内径、血流峰值速度、血流量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组各患肢动脉的血管内径、血流峰值速度、血流量较治疗前明显升高(P<0.05)，但治疗组治疗后各参数明显高于对照组(P<0.05)。

表3 两组治疗前后患肢动脉的血流参数比较

2.3 两组治疗前后ACD和ABI比较

见表4。治疗前，两组的ACD和ABI比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组的ABI和ACD水平均较治疗前明显升高(P<0.05)，且治疗后治疗组升高水平明显高于对照组(P<0.05)。

表4 两组治疗前后ACD和ABI比较

2.4 两组不良反应发生率比较

见表5。共86例病例，其中对照组43例，治疗组43例，所有患者整个过程无急性事件的发生：比如胃肠道出血事件、心脑血管意外、足趾坏死、下肢溃疡等。其他不适包括腹泻及恶心，腹泻患者对照组4例、治疗组1例，恶心患者对照组3例、治疗组2例。两组不良反应发生率无明显差异。

表5 两组不良反应及不良事件记录(例)

3 讨论

下肢ASO的主要原因是动脉硬化。目前，动脉硬化不仅是由脂质代谢在动脉壁沉积引起的，而且在下肢ASO的发生发展中起着重要作用。越来越多的血清炎症标志物被用来检测和评估动脉硬化引起的疾病风险。如果对动脉硬化的病因能够早发现早控制，就能减缓动脉硬化的进程，降低下肢ASO的发病率，符合目前未病先防的理念[5]。下肢ASO是常见的一种周围血管疾病，是由动脉粥样硬化斑块形成引起肢体慢性缺血表现。慢性缺血是下肢动脉狭窄和闭塞的主要原因，下肢出现静息性疼痛、再严重为间歇性跛行、更严重者出现溃疡坏死甚至需要截肢是高致残率的主要原因[6-8]。目前药物和手术为治疗下肢ASO常用的方法。药物保守治疗对于已经无法手术或对手术不能耐受的部分患者极其重要。临床药物常见的治疗方法是抗血小板治疗[9]。阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑为目前临床常用抗血小板聚集药物，而西洛他唑是治疗下肢ASO的新型药物[10]。有研究[11]通过荟萃分析发现，连续服用西洛他唑可以使颈动脉内膜中层厚度值变小，具有抗血小板聚集功效。也有研究[12]通过提高cAMP水平、扩张血管、抑制血小板聚集、防止微血管阻塞、减轻下肢动脉阻塞等有效预防疾病发生。而目前评价下肢缺血程度的最基本的无损伤检查方法是血流参数、ACD及ABI，并广泛应用在临床研究中[13]。

下肢ASO属于中医“脱疽、脉痹”病范畴，病机为阳气虚衰致血瘀，临床表现有四肢寒冷、沉重，肢体麻痹、酸痛。通过多年临床观察，我们认为，瘀血贯穿于下肢ASO发病始终， “脱疽”的基本病机为血脉瘀阻，故活血化瘀之法应贯穿下肢ASO 整个治疗过程。桃红四物汤出自《医宗金鉴》，是活血化瘀方剂的典型代表方剂，其药物组成由桃仁、红花、当归、熟地黄、川芎、白芍，其功效为活血化瘀、养血生新，临床常用于治疗月经不调，能明显减少药物流产后阴道出血量，缩短出血时间，减少血液中β-hCG和孕酮的分泌，及时恢复月经周期[14]。随着对桃红四物汤的药理特性研究和分析越来越深，发现其具有活血补血的特征[15]。现代研究发现[16]，桃红四物汤含有多种黄酮类化合物，对降低血脂和血压，以及缓解疼痛、提高免疫力、抗炎、促进骨折愈合等方面都具有重要作用。研究发现[17-18],桃红四物汤高、中、低剂量均能够促进HDMEC细胞分泌CAT、SOD升高，并抑制ICAM-1的表达，减少皮肤光老化程度，控制紫外线引起的氧化损伤反应，改善微循环炎症反应，减少光老化损伤症状。甚至有研究[19]认为桃红四物汤可能通过下调Bcl-2蛋白,上调Bax蛋白机制来促进肿瘤细胞凋亡从而发挥其对浸润性乳腺癌的保护作用。动物研究发现[20-21]，桃红四物汤可能通过抑制Nox4/NF-κB/HIF-1α信号通路和激活TGF-β/PI3K/AKT/eNOS信号通路从而发挥对动脉粥样硬化疾病的保护作用。其中研究发现[22-23]桃仁、红花可有效降低血液黏度，改善血液循环；当归延缓动脉粥样硬化斑块的形成，当归发挥油可以通过调节基因Tnfaip8l2、Ahsg的表达水平影响脂质代谢从而抑制动脉粥样硬化形成[24]；芍药具有祛瘀止血的作用，白芍总苷通过动物实验研究发现改变血液流变学可以发挥保护动脉粥样硬化的作用[25]；川芎具有活血化瘀的作用，川芎嗪可能通过抑制VEGFR2减少斑块生成保护动脉粥样[26]；熟地黄具有养血调和作用，与白芍配伍可增强活血化瘀作用。

现代医学认为血瘀是一种血液循环障碍的病理过程，由血液流变学和血管疾病引起。当血液流变学和微循环异常时，血液会出现“浓缩、黏稠、凝固、聚集”的趋势，容易发生血流动力学改变。研究[27-28]通过建模ASO动物模型发现，桃红四物汤可以通过改善血管内皮细胞的分泌功能、改善内皮细胞的增值活性和结构损伤而保护血管内皮细胞。本研究以西洛他唑作为基础治疗，联合口服中药汤剂桃红四物汤对血瘀型下肢ASO患者进行临床观察。

通过对86例临床病例观察，结果显示，从临床总有效率看，治疗组优于对照组，各肢体动脉血流参数及ABI、ACD等指标显示治疗后较治疗前明显改善，治疗组改善更为明显，表明桃花四物汤联合西洛他唑的临床疗效较好，能够改善闭塞性动脉硬化患者的临床症状。分析两组不良反应发生率，发现两组无统计学差异，表明其安全性良好。

综上，基于活血化瘀治则的桃红四物汤联合西洛他唑治疗下肢ASO的临床疗效明显，能改善患肢动脉的各项血流参数和临床症状，安全性好。