中医证候研究切入点探讨

高振，董竞成

复旦大学附属华山医院中西医结合科，复旦大学中西医结合研究院，上海 200040

中医证候是辨证论治的起点与核心，古医籍关于“证”的内涵认识基本一致，但对其明确的概念却尚未统一，以致相关概念表述有30 余条[1]。其原因概由对四诊信息的综合及“证”界定的认识是构建在个体判别基础上，故而“证”缺乏统一客观化的精确界定标准。早期如任应秋[2]认为:“中医的证候决不同于现代医学的症状，中医的证候，完全是施治用药的标准，而现代医学的症状，不过是描写病人的异常状态，殊非诊断治疗上的关键。”秦伯未[3]也强调“从疾病过程中抽引出客观的自身规律，务使求得症状和病因的统一”。随着现代科学术语的引入，证候概念也随之发生变化，被赋予了新的含义。如王永炎院士提出中医证候是对四诊信息表达的机体病理生理变化整体反应状态的概括，具有内实外虚、动态时空、多维界面的表现特征[4]。证候概念的定语越来越多，但倾向性也趋向明确，即中医的“证”是一种“状态”。目前中医证候学研究一般包括中医证候（证素）调查、中医证候诊断标准的制定、中医证候与现代医学指标的相关性、中医证候对现代医学治疗手段选择的影响、中西医结合病证治疗模式对证候（病机）的影响5 个方面。兹探讨如下。

1 中医证候（证素）调查

中医认为，病是在致病因素作用下，机体脏腑经络功能失衡，出现气血津液、阴阳失常状态。现代医学认为，疾病是在一定病因作用下，机体内稳态调节紊乱而导致的生命活动障碍，其发生发展的基本机制包括神经机制、体液机制、细胞机制、分子机制等。现代医学侧重从病因及病理生理形态对疾病进行本质上的判断，中医则倾向于从宏观整体上对机体四诊信息进行抽提升华。由于两者对疾病（患者）主体的切入点不同，导致一个现代医学的疾病可能囊括一个以上的中医病（证）名，如中医古籍记载的白癜风、白驳风、白驳、白癜4 个病名与现代医学白癜风最相近[5]；同样，一个中医的病（证）名也对应一个或多个现代医学的疾病，如现代医学的痛风、风湿性关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨性关节炎等均属中医“痹证”范畴。中西医学经过不同时间段的发展，各自在自身诊断体系下发展形成了与之对应的治疗体系和疗效评价体系。即现代医学体系下研制的药物是基于现代医学对机体的病理生理认识，其对应的是现代医学的疾病，其疗效评价指标也多以机体生理病理状态的客观检测为主；而中医的方药、针灸推拿等治法是基于中医对人体脏腑经络、气血津液、阴阳等的认识，其对应的是中医的病或证候的概念，其疗效评价指标则以“候”即某种病机或状态可被观察到的外在表现为主。而在循证医学理念下，以患者为本的理念又不允许医者忽略任何一种可能使患者获益的治疗方法。所以，2 种医学并存情况下的问题就成为如何用中医之方治疗西医之病或西医之药治疗中医之证，于是衍生出中西医结合模式下的所谓“同病异证”和“异病同证”概念，进一步细化则还有中西医结合“疾病-证型-表型”的模式[6]。如果在治疗一个现代医学的疾病时，置现代医学诊断于不顾，只是依据患者的望、闻、问、切进行中医辨证分型，在当下来看恐有某种程度的偏颇。所以，对某一现代医学疾病进行中医证候规范化研究意义较大。若不进行针对性研究，势必影响现代医学病名涵盖下中医辨证论治的疗效；同样，由于中医个体化治疗的特点，在进行中医证候（证素）调查时，应特别注意方域、季节及体质等的如实记录。

中医证候（证素）调查一般方法及流程如下:①根据文献和/或专家共识法制定某疾病的中医证候学问卷调查表（调查表中对暴露的定义、测量的指标要有明确的界定），调查表一般应包括患者的一般信息、现代医学关注信息（症状和体征、生理生化指标、功能指标、影像学检查等）、中医学关注信息（望、闻、问、切四诊信息）。②选定调查地点，根据疾病的分布规律和研究目的选定拟进行调查的地点。③明确研究对象（现代医学疾病诊断标准、中医证候诊断标准、纳入标准、排除标准等），计算出所需样本量。样本量的足够与否和代表性直接决定研究结果的可靠性和外部真实性。④在不能做到全面调查的情况下，则要进行抽样调查，其方法一般包括概率抽样和非概率抽样。⑤实地发放调查问卷，回收后对问卷进行数据库的录入及后续的统计分析（一般用Epidata软件建立数据库，录入时双人独立录入以方便交叉核对）。⑥结果分析一般采用描述性分析、频数分析、相关分析、主成分分析及因子分析等。由于证候是对疾病一定阶段病理本质的概括，随着病情发展、患者积极治疗及调护，呈现出一种动态变化的过程。故而除针对病证的一次性调查外，还可根据疾病治疗后的进展情况进行证候特征的多次随访调查，直至证候消失，这样可相对全面反映疾病证候的演变情况，还可对同一证候不同干预后的改变特点进行对比，以揭示不同干预的疗效特点。

另外，中医证候（证素）调查还包括基于真实世界的研究在调查中的应用，一般而言此类病例大多来源于医院信息系统（HIS），HIS 的数据是临床一线患者信息的原始记录，包括患者刚入院时和用药后的证候特征改变等，是患者发病过程及治疗过程的真实状况反映，而且由于多年累计，具有样本量大、患者群覆盖广的特点。原则上，此类调查先要明确患者资料的来源（如医院数量及级别、时间跨度等）、患者的疾病诊断（是单一的疾病还是只要第一诊断为所纳入的疾病即可）、在抽样调查的基础上设计规范化调查表以明确要收集的内容。同时要注意数据本身的规范化处理，尤其对于多中心的数据采集，须进行数据结构化处理，如参照国际疾病分类（ICD）名称或相关指南对疾病和证候名称进行标准化处理等。在此基础上描述患者的证候特征分布，该描述可包括全人群中医证候分布和分层分析，其中分层分析可根据年龄段、性别、体质量指数、经济状况等，也可根据方域特点进行，对比不同方域证候特点的异同。有研究发现，西部高原昆明地区代谢综合征常见证型有肺虚痰湿、脾虚痰湿、气虚血瘀、痰湿血瘀、脾肺两虚、肾阳亏虚等，甚或夹杂多证；而东部沿海的南通地区代谢综合征常见的证型有气阴两虚、气滞血瘀、脾虚痰湿（热）、气虚血瘀、阴虚火旺等，甚或兼夹多证，提示两地中医证型分布有所不同[6]。但随着人口流动

和迁移，由于纳入群体的异质性大可能导致这种中医证候间差别程度有逐步减少的趋势，所以，在证候调查时要对患者在本地居住年限等有所界定，否则得出的数据难以反映其真实情况或程度大打折扣。

2 中医证候诊断标准的制定

传统中医是用“治疗因素”这个特征对人体状态进行分类，然后却用“症状”“体征”等特征对区分出来的类进行描述而形成诊断标准的，又因为“治疗因素”与“症状、体征”间的一一对应关系并非绝对和唯一，故而在这样的分类体系下，每一类下的各个个体之间在可见特征上可能存在着较大差异甚至完全不同[7]。同时，由于中医证候本身具有复杂性、模糊性及多维性特点，中药复方具有多组分、多靶点、低亲和力特点，历代对中医证候的认识皆有改进但仍有不足之处。目前中医证候的诊断标准有国家标准、行业标准、中医院校教材标准、专家经验标准等，并未实现真正融通。然而，中医证候的规范化诊断不仅是当前提升辨证论治科学性（可重复性）的前提，是提升不同地区、不同医家中医辨证论治同质性的前提，还是中医药信息化和国际化的前提，更是中医证候类中药新药研发的必要前提。换言之，证候规范化诊断标准是提升传统中医学服务范围和水平的必由之路。特别是随着现代医学疾病诊断的规范化和分类诊断的日益精细化，将现代医学的疾病诊断与中医辨证相结合，是目前中医临床诊疗模式的一种重要形式，故而如何实现中医证候与现代医学疾病诊断的真正融合并制定明确统一、科学规范、临床可行的病证结合诊断标准成为制约该模式创新发展的瓶颈，也是研究的切入点。

中医证候诊断标准是一个多指标联合并有权重主次的判定标准，可分为宏观层面和微观层面，其制定一般包括文献研究（古今中医文献）、临床研究（中医证候调查研究）、专家咨询（如专家共识法）、中医基础理论印证和名老中医点评5 个方面。文献研究、专家咨询、符合中医理论以及恰当合理的研究方案设计（包括量表的制定）是开展后续中医证候临床研究工作前期必备的基础性工作。临床研究的一般研究方法是:①明确研究目的，在量表制定的基础上进行大规模、多中心中医证候学调查，获得疾病的症状、体征等无监督数据或有监督的数据，在统计其出现频率、贡献度基础上提取主要症状和体征，确定症状和体征的有无及严重程度分级；继而用聚类分析等方法得出证型分类（含各证型典型的症候群）及各类证型的相关程度，再用Logistic 逐步回归分析进一步筛选

证候诊断指标，最后用逐步判别分析进一步补充诊断指标。②确定中医证候诊断指标的主症和次症，可用主成分分析法进一步对诊断指标进行筛选，确定敏感指标，再对确定的敏感指标用因子分析法确定证型诊断的主症和次症。也可借助隐结构分析法对调查所获得症状、体征进行分析。经过前述分析，基本构建并从中医理论角度探讨证-症、证-证、证-病之间的非线性关系，从不同角度揭示证候特征，并融入现代医学的各项微观指标检测指标。③在前两步完成基础上用判别分析法验证所得证候诊断标准的性能，然后请名老中医药专家对所获得的中医证候诊断标准进行把关修订。④根据“方证相应”的理论，设计高质量的临床试验，以方测证，对所制定的证候诊断标准进行评估。当然，这里介绍的只是众多方法中一种，具体可根据疾病自身的中医特点选择相应数据处理方法。

3 中医证候与现代医学指标的相关性

中医证候是基于中医理论的一种疾病分类方法，依据是望、闻、问、切收集的宏观四诊信息，辨证依据是四诊信息反映的内在病机，那么，内在病机是否与现代医学关注的生理、生化、影像、功能等微观指标相关，是否可藉此预测中医病机的变化特点和规律，是否可以此辅助中医辨证和评价辨证论治的效果？这就是中医证候与现代医学指标相关性研究关注的主要问题。如有针对冠心病经皮冠状动脉介入治疗术后患者的研究发现，男性、年龄≤65 岁、不稳定型心绞痛患者术后更易出现气虚血瘀证，血脂异常患者术后更易出现痰瘀互阻证；ST 段抬高型心肌梗死患者和不稳定型心绞痛患者更易出现气阴两虚证[8]。提示在后续的中医治疗中可将此类现代医学指标作为辨证论治的有益参考。

除研究现代医学所关注的临床指标与中医证型的关系外，部分研究者还将重点放在生理生化、功能及影像等指标与中医证型关系的研究上，一定程度揭示了中医证候某方面的特点。有研究发现，类风湿关节炎普遍存在的维生素D 不足或缺乏与其中医寒热证候有关，热证的维生素D 水平低于寒证，这有可能为中医辨证论治提供参考[9]。但这种研究存在的一个问题，即一个证候可与多个理化指标相关，但却无法说明哪些理化指标或指标的组合是该证的特异性表现，因这些指标可能不止与一个证候相关，且其间关系错综复杂。随着生命科学技术的发展，引入了系统生物学概念，认为系统生物学（蛋白组学、代谢组学、基因组学、肠道菌群等）的复杂性、多维性和高通量

的数据分析技术与中医证候及方药的复杂性相吻合。如有研究发现，（结合珠蛋白前体，α-胰蛋白酶抑制剂轻链，脂肪细胞脂质结合蛋白异构体3，补体C4）或[纤维蛋白原γ 链，α-胰蛋白酶抑制剂轻链，未确定名称的蛋白（ID1485）]可能是区分高脂血症及动脉粥样硬化痰证和瘀证的标志蛋白质群[10]。但此类研究虽区别了2 种不同证型，却未实现全覆盖，如一个疾病有5 种主要证型，而目前鲜有研究通过理化指标检测一次区分5 个证型的。目前的研究一般定位于二分类变量研究上，即选择2 个相反的证型如阴虚和阳虚、寒证和热证开展对比研究，或选择一个极为严重的证型和非此证开展对比研究。

4 中医证候分型指导现代医学临床决策

随着研究不断深入，现代医学发现疾病在致病危险因素、临床表现、病理生理学表现、影像学表现、疾病进展、对治疗后的反应及预后方面存在明显差异性，即疾病的异质性逐渐引起医学界的关注。中医证型研究在某种程度上就是对疾病异质性的一种分类，那么，提倡循证医学的现代医学为何不采纳疾病现成的分类——中医证型，而宁愿耗费大量精力研究探寻疾病的表型？究其可能的原因:①二者出发点略有不同，现代医学之表型是从微观至宏观，一个表型的概念连接起生物学中的3 个重要因素，即内在决定因素、环境影响因素和外在表现因素；而中医证型则以宏观表现为主，微观揭示未成体系且存在争议；②中医虽有此类研究，但起步较晚且亦步亦趋。

证候是基于中医理论的分型方法，是辨证论治的基础，在中西医结合治疗中，既然知道疾病的中医证型，是否能对现代医学治疗手段的选择起到指导作用？即明确某个现代医学的药物/手术等更适合哪一种中医证型，可在哪方面获益更多。迄今的相关研究不多，但显示出一些苗头。有报道，高血压是维持性血液透析患者最常见并发症，患病率高达90%，且血压达标率低[11]。那么，对于维持性血液透析并发症高血压的发病率是否与中医证候有关，即哪些中医证型的治疗应更加注意该并发症的防治？通过对该类患者中医证候规律的分析，发现湿浊证是透析高血压的高危证候，提示临床上需要更加注意湿浊证透析患者的血压情况[12]。另有研究显示，盐敏感性高血压阳虚水泛证患者肾脏损害程度最严重[13]。提示治疗应注意肾脏药物的选择性应用。研究不同中医证型对疾病预后的影响，或不同中医证型患者接受现代医学干预后疗效有何不同，也是值得注意的问题。

5 现代医学参与治疗对中医辨证论治的影响

目前，中西医结合治疗时，西药与中药同时服用。但需要注意的是，现代医学对症治疗起效迅速，患者的症状体征可能很快消失，其内在生理病理状态也发生相应改变，即有些病证可能几天后中医辨证论治的依据消失，或改变了疾病的中医“病机”，那么，中医此时的治疗究竟起什么作用？如果单用现代医学治疗对病证有什么影响，治疗前后的中医证候变化规律是什么，到底现代医学的治疗改变了哪些中医“病机”，现代医学治疗可以作为中医辨证论治的哪部分功效体现？这些都需要今后研究加以揭示。如治疗高血压的西药包括利尿剂、β 受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等，都在一定程度上明确了各类药物的降压机制、降压特点、适应证、不良反应、禁忌证及注意事项等。那么，中药与这些西药合用，是否需要斟酌这些西药本身的特点？否则，中医如果仍然以“眩晕”“头痛”进行辨证，西药使血压一降，“眩晕”或“头痛”减轻或消失，但却被误认为是中医治疗“眩晕”和“头痛”正确，进而误导辨证论治。所以，这方面研究既是中医精准辨证论治的需要，也是中西医结合提高疗效的切入点。同样，该问题也体现在中医善后治疗现代医学手术等疗法上。如症状性颈动脉狭窄患者支架植入前后中医证型出现变化，由颈动脉支架植入术前的以血瘀证、痰湿证、风证为主，转变为术后1 周的气虚证、血瘀证和痰湿证为主[16]；而急性脑梗死患者经过超早期血管开通治疗后，中医证候特点由风痰瘀血相兼逐渐变成痰瘀阻络合并气虚，且证候要素的组合由复杂逐渐变得简单[17]。所以，不论手术还是西药对疾病的中医“病机”均产生不同影响，那么，与西药同期服用的中药是相须、相使，还是相畏、相杀，抑或相恶、相反？这些都可能成为细化中西医结合证候研究的切入点。当然，须明确进行证候研究的目的主要是为提升辨证论治水平服务。