基于中医肝、脾、肾三脏探讨肠道微生态与骨质疏松症关系

苏积亮，谢兴文，李鼎鹏，蒋国鹏，丁聚贤，曹盼举，宋学文

1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.西北民族大学附属医院，甘肃 兰州 730030；3.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 730050

骨质疏松症是一种以单位骨量减少、骨强度降低、易发生骨折的代谢性疾病，其发生与年龄、饮食、性别、生活方式等因素相关。由于饮食结构不合理，胃肠道相关疾病的发生率不断上升。而肠内相关疾病会引发肠道微生态紊乱，进而导致骨质疏松症[1]。《内经》对骨质疏松症的病因、病机及治疗主要以肝、脾、肾三脏虚损立论，而从肝与肠、脾与肠、肾与肠相互关系导致骨质疏松的论述较少。笔者基于肝肠、脾肠、肾肠相关的中医脏腑相关理论，探讨肝、脾、肾三脏与肠道微生态和骨质疏松症的关系，以期为中医肝、脾、肾三脏虚损导致骨质疏松症机制提供新的理论依据。

1 肠道微生态与骨质疏松

人体与微生物处于共生状态，微生物参与人体生理活动的很多方面，其中肠道微生态系统是人体最大的微生态系统。肠道菌群不仅对食物消化、营养物质吸收及抵御致病菌有重要作用，还影响机体代谢及免疫功能发挥。当肠道微生态平衡被打破时，会引发一系列病变，如肠炎、骨质疏松等[2]。短链脂肪酸具有抗炎作用，同时可增加骨密度。相关研究发现，丁酸梭菌、乳杆菌、双歧杆菌等有益菌可产生短链脂肪酸，使钙在肠道内溶解，利于机体对钙的吸收[3]。当肠道微生态紊乱，有益菌数量减少，导致短链脂肪酸缺乏，肠道对钙的吸收减少而引起骨质疏松。维生素D 代谢与肠道微生态有密切关系，维生素D 缺乏可引发T细胞介导的免疫反应，肠黏膜屏障损伤，钙吸收不良，导致骨质疏松[4]。肠道菌群可通过对免疫系统的调节来影响骨代谢。Sjögren 等[5]研究发现，在无菌小鼠体内种植有菌小鼠肠内微生菌，可加速无菌小鼠免疫系统成熟，介导骨髓免疫并增加骨量，表明肠道微生菌可通过调节机体免疫而对骨代谢进行调节。

2 中医肝、脾、肾与肠道微生态和骨质疏松症关系

2.1 肝-肠道微生态-骨质疏松症

中医认为，肝与大肠相通，且生理病理密切相关。《素问·调经论篇》“志有余则腹胀飱泄”表明肝气不舒、情志不畅，则肠道易生泄泻。《医学入门》曰:“肝病宜疏大肠，大肠病宜平肝经为主。”说明肝与大肠互为表里，密切相关；此外，《血证论》曰:“设肝之清阳不升，则不能疏泄水谷，渗泻中满之证在所不免。”这些论述表明，肝生理功能的发挥有利于肠道功能的正常及排泄，若肝气不疏，气机不畅，则大肠开阖排浊功能失常。杜君义等[6]认为，合并门脉高压肝硬化患者出现肠道微循环障碍，引起肠黏膜缺血，继而导致肠黏膜的损伤。此外，现代医学研究也显示，肝与肠道密切相关，并存在代谢相关的肝肠循环[7]。近年相关研究表明，肝病与肠道菌群变化密切相关，如肝硬化患者常伴免疫功能低下、肠蠕动缓慢及低蛋白血症等，导致肠系膜缺血、肠蠕动减弱，引起肠道微生态紊乱，进而使拟杆菌及梭菌等有益菌减少[8]。Ohlsson 等[9]研究表明，植物乳杆菌、副干酪乳杆菌可减少卵巢切除小鼠体内炎症因子，增加具有成骨作用骨保护蛋白表达，抑制骨质疏松发生。酒精性肝病相关研究发现，酒精可引起患者肠道黏膜屏障损伤，增加肠道通透性，导致肠道菌群发生位移，使有益菌减少[10]。相关研究发现，长期饮酒患者肠道菌群乳酸杆菌和双歧杆菌比例均下降[11]。双歧杆菌等有益菌可降低肠黏膜通透性、调节骨代谢，对肝病所致骨质疏松症有重要治疗作用[12]；反之，有益菌的减少会导致骨质疏松症。

2.2 脾-肠道微生态-骨质疏松症

中医学认为，脾病可累及肠，导致肠道生理功能失常。《素问·阴阳应象大论篇》有“清阳在下，则生飧泄”，《素问·脏气法时论篇》“脾病者……虚则腹满肠鸣，飧泄，食不化”，说明脾胃虚弱易导致肠道泄泻。又《景岳全书》“泄泻之本，无不由于脾胃”，“凡里急后重者……其病本则不在肠而在脾肾”，强调泄泻当从脾论治，同时也说明脾与肠在病理上密切相关。石杨等[13]研究发现，参苓白术散能明显提升脾虚模型小鼠的脾/胸腺指数，并上调其血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-2 及肠分泌型IgA 水平，提高小鼠免疫功能，修复小鼠肠黏膜损伤，从而治疗脾虚泄泻。中医的脾主运化包括机体消化吸收、免疫、肠道微生态等多方面功能，同时脾胃与肠道菌群间关系密切。脾虚则生泄泻，使肠道内环境变化，引发菌群代谢功能紊乱，肠壁通透性增高则大量益生菌被排出肠外，进而导致肠道微生态失衡[14]。王卓等[15]研究发现，脾虚模型大鼠肠道菌群出现紊乱，肠内双歧杆菌及乳酸杆菌等有益菌含量明显减少。邵铁娟等[16]通过对脾虚湿困型痛风患者粪上清代谢研究发现，粪便中由益生菌乳酸杆菌、双歧杆菌等产生的短链脂肪酸含量明显降低。Parvaneh 等[17]对小鼠饲喂长双歧杆菌后发现，去卵巢小鼠股骨微观结构发生改变，其中与骨形成相关的骨钙蛋白及成骨细胞数量增加。此外，Gilman 等[18]对Caco-2 细胞模型研究发现，乳杆菌可增加钙吸收，并认为其机制是通过肠上皮细胞吸收钙离子而实现。这些研究表明，脾病易引发肠道微生态紊乱，使有益菌减少，继而导致骨质疏松。

2.3 肾-肠道微生态-骨质疏松症

中医理论认为，肾主水，对全身津液代谢具有调节作用；肠主津液，具有泌别清浊与传化糟粕作用。可见，肾与肠在生理上密切相关。《诸病源候论》曰:“邪在肾，亦令大便难，所以然者，肾脏受邪……津液枯燥，肠胃干涩，故大便难。”《景岳全书·泄泻》曰:“今肾中阳气不足，则命门火衰……阴气盛极之时，即令人洞泄不止也。”《医贯》有“今肾既虚，则命门之火熄矣……故令人多水泻不止”。彭丹丽等[19]研究显示，肾气丸可改善衰老大鼠小肠干细胞增殖功能，并上调Wnt/β-catenin 信号通路相关蛋白表达。

相关研究表明，肾脏疾病可引发肠道微生态的紊乱。如慢性肾功能衰竭时，肾脏代谢废物的能力下降，废物在血液中浓度升高，继而通过丰富的肠壁血管进入肠腔内，高水平代谢废物使肠道菌群结构及数量发生改变，益生菌数量下降和致病菌增加[20]，导致肠道微生态紊乱。宋尚明等[21]研究显示，慢性肾功能衰竭患者存在显著肠道微生态紊乱，主要表现为需氧菌类肠杆菌增加和厌氧菌类双歧杆菌明显减少。戴铭卉等[22]研究发现，慢性肾脏病大鼠模型组肠道较空白组双歧杆菌属菌数明显较少，同时大肠杆菌属菌数显著增多。陈珍珍等[23]研究显示，肾病高血压可使肠道菌群数量显著改变，其中模型组与对照组相比双歧杆菌属数量降低1 个数量级，乳酸杆菌含量降低3 倍。McCabe 等[24]对雄性小鼠喂食罗伊氏乳杆菌3～4 周后，发现罗伊氏乳杆菌可抑制小鼠空肠和回肠内TNF-α 表达，使雄性小鼠骨密度增加。LI 等[25]发现，益生菌属鼠李糖乳杆菌可降低肠道渗透性，且可防止因雌激素缺乏而导致骨质流失。总之，病理状态下肠道益生菌减少时，益生菌产生的短链脂肪酸相应减少，从而导致骨质疏松。

3 小结

骨质疏松症现代认识已较为成熟，迄今研究表明肠道疾病可引发肠内微生态紊乱。肠道有益菌对人体代谢起重要作用，一旦减少则导致骨形成相关物质不足，继而引发骨质疏松症。中医理论对骨质疏松症大多从肝、脾、肾三脏虚损立论诊治。上述基于中医脏腑相关理论，从肝与肠、脾与肠、肾与肠三者关系出发，探讨肝、脾、肾三脏疾病引发肠道微生态紊乱继而导致骨质疏松的机理，发挥中医脏腑相关理论在疾病诊治中的作用，为中医有效治疗骨质疏松症提供依据。