抗血小板药物与消化道损伤及预防的研究进展

蔡荣朝 黄石安（通讯作者）

（广东医科大学附属医院心血管内科 广东 湛江 524001）

抗血小板药物广泛用于急性冠脉综合征治疗及二级预防，可有效地降低心血管性死亡的发生率。2018年《冠心病合理用药指南》指出对于急性冠脉综合征（ACS）患者，无论是否接受介入治疗，均可考虑双联抗血小板治疗，疗程12～36个月[1]。但是应用抗血小板药物有效减少心脑血管事件发生的同时，它所引起的不良反应越来越引起人们的重视。一方面抗血小板药物会引起从消化道的症状（如反酸、嗳气）到消化性溃疡、出血等严重并发症，甚至危及生命；另一方面消化道不良反应又会降低人们对抗血小板药物的依从性，从而增加心血管事件的发生。本文将围绕抗血小板药物所致的消化道损伤机制、危险因素及其防护进行综述。

1.抗血小板与消化道损伤

1.1 阿司匹林与上消化道

阿司匹林对上胃肠道的不利影响是由直接和间接机制作用。直接作用机制是摄入的阿司匹林穿过黏液层到达上皮细胞，在胃部酸性环境中离子化[2]。在这种电离形式下，阿司匹林对上皮细胞有直接的细胞毒性作用，使胃黏膜上皮细胞水肿，变性，坏死，脱落，破坏了黏膜屏障。但是，对于上胃肠道的损伤其间接机制起主要作用。阿司匹林通过抑制环氧化酶并因此减少前列腺素的合成，前列腺素的减少会导致胃黏膜血流量降低，黏液和碳酸氢盐的合成及分泌障碍，并降低上皮细胞增生及修复能力[3]。

1.2 氯吡格雷与上消化道

氯吡格雷是一种可替代的抗血小板药物，可抑制腺苷二磷酸（ADP）诱导的血小板聚集。氯吡格雷不具有抑制环氧化酶的作用，也不会直接引起消化道黏膜明显损伤。氯吡格雷主要通过抑制胃黏膜细胞增殖和黏膜/黏膜下血管生成，从而延缓或阻止消化道溃疡愈合[4]。

1.3 阿司匹林与小肠

阿司匹林诱导的小肠损伤也被认为是由于PG缺乏引起的。肠道微生物群被认为在阿司匹林诱导小肠损伤中起关键作用。由于阿司匹林诱导的PG缺乏和线粒体功能障碍导致黏膜屏障功能被破坏，在管腔革兰氏阴性细菌和来自受损上皮细胞受体介导下，会导致促炎细胞因子的释放，进而诱导中性粒细胞浸润到小肠的黏膜和黏膜下层，通过有细胞毒性的化学物质释放对小肠造成损害[5]。

2.相关危险因素与消化道损伤

2.1 消化性溃疡或消化道出血史

消化性溃疡或消化道出血史是非甾体类抗炎药（NSAIDs）相关胃黏膜损伤的重要不良预后因素。Gabriel 等人指出NSAIDs使用者中既往有消化性溃疡或消化道出血病史的，其胃肠道不良事件发生的风险更高。此外，也有研究指出有消化性溃疡或上消化道出血病史的患者其再次出现消化道出血的风险显著增加[6]。

2.2 年龄

研究表明，患者的年龄是胃损伤及其并发症的一个重要预测因素。Laine等分析了NSAIDs相关上消化道事件的危险因素。他们发现年龄≥65岁是NSAIDs引起消化道溃疡、出血、穿孔及梗阻的重要预测因素[7]。可能的原因是，对于老年患者，他们胃腺部分萎缩，黏膜防御受损，阿司匹林和其他非甾体类抗炎药等各种有害物质对伤害的易感性增加，这会导致损伤加重，损伤愈合受损和溃疡愈合药物治疗效果降低[8]。

2.3 幽门螺杆菌

幽门螺杆菌和阿司匹林是胃黏膜损伤的两个独立危险因素，这两种因素的共存可能会增加消化性溃疡的风险。Borja Ruiz等人的研究中指出：服用阿司匹林的幽门螺杆菌阳性患者其上消化道出血频率是服用阿司匹林的幽门螺杆菌阴性患者的2.5倍，并表明对于合并年老、消化性溃疡、合用NSAIDs等高危因素的患者，筛查和根除幽门螺杆菌感染可以大大减少阿司匹林相关的胃黏膜损伤[9,10]。

2.4 其他因素

在服用抗血小板药物的患者中，消化道损伤的危险因素除了上述因素之外，多项研究还提到了其他潜在的可能危险因素，如男性、吸烟、饮酒、合并抗凝、低胆固醇血症、肥胖以及糖尿病等[11,12]。消化道出血风险随着患者不良风险因素数量的增加而增加。

3.预防

3.1 阿司匹林剂量

多项研究指出，目前没有证据表明阿司匹林在心血管益处方面存在剂量-反应关系，使用较高剂量的阿司匹林没有观察到额外的益处[13,14]。然而，所有剂量的阿司匹林都与消化道出血风险增加有关。这表明应尽可能规定使用低剂量阿司匹林，不仅要确保心血管益处，还要降低可能与高剂量阿司匹林相关的消化道出血风险。目前，对于用于二级预防的冠心病患者，一般建议每日最低剂量应大于75mg/d，但不应超过150mg/d[1]。

3.2 质子泵抑制剂（PPIs）

有研究指出，抗血小板治疗的患者中，上消化道出血风险的降低与抑酸制剂的使用有关。对于接受双抗血小板治疗且有胃肠道出血病史或多种危险因素的患者建议使用PPIs；对于没有胃肠道出血危险因素的患者，不建议常规使用PPIs[15]。PPIs与阿司匹林共同给药的价值不仅在于其降低胃肠道上部不良事件发生率的能力，还在于其降低阿司匹林停药风险的能力，但是也应注意长期使用PPI有许多可能的不良后果，这些包括骨折、细菌性肠道感染和加入PPI治疗引起的成本效益[16]。

3.3 小肠

最近的研究表明，益生菌对改善阿司匹林导致的小肠损伤有一定的疗效[17]；也有研究指出微生物群在阿司匹林诱导的小肠损伤中起关键作用，并且调节肠道微生物群的组成可能是治疗这种损伤的新策略，但还需要进一步的研究来阐明肠道微生物群的精确治疗机制[5]。Watanabe等人还报道了米索前列醇对于阿司匹林引起的小肠黏膜损伤（如红斑和黏膜破裂）有疗效[18]。然而，长期米索前列醇治疗是不可接受的，因为严重的副作用，如严重腹泻和腹痛发生的频率很高。

4.总结

目前，抗血小板药物导致消化道损伤机制的认识正在不断扩大，对防治消化道不良反应的措施也在不断更新。对于上消化道出血等不良反应，综合评估患者的心血管获益及胃肠道风险等因素来适当地选择胃黏膜保护剂也许是个不错的选择，但仍需要进行大量的临床研究进一步明确及规范。对于下消化道如小肠损伤及治疗，目前研究尚少，其损伤机制尚不明确，可治疗药物也匮乏，尚需进一步研究。