他汀类药物缺血后适应在PCI手术中的保护作用机制

张涛 慕玉东（通讯作者） 曹永胜 廖菽丹 李楠 崔青

（1 西安市中心医院 陕西 西安 710003）

（2 陕西省肿瘤医院 陕西 西安 710061）

冠心病是危害世界各地中老年人健康的疾病之一，被喻为“健康杀手”，其病因是冠状动脉发生粥样硬化。目前冠心病的治疗方法有药物治疗、冠状动脉旁路移植术以及经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention，PCI)等治疗方法。PCI是治疗冠心病的主要方法，但在介入手术中挤压血管内粥样斑块、撕裂血管内膜以及植入支架后激活血小板、炎症介质的释放等因素，常引起冠脉内血流缓慢或无复流、支架内发生急性血栓等情况，发生心脏不良事件影响预后。

研究发现短时间的心肌缺血通过影响再灌注过程来调节心肌缺血的微环境，提升心肌对缺血再灌注的耐受能力，避免缺血再灌注损伤而保护心肌细胞，称该现象为缺血后适应[1，2]。目前研究证实药物进行缺血后预适应可以减轻缺血再灌注损伤起到保护作用，他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，它可以减少内皮脂质浸润、巨噬细胞的吞噬形成泡沫细胞，有利于延迟动脉粥样硬化[3-5]。

随着对他汀类药物不断研究，研究人员发现他汀类药物有减轻心肌缺血再灌注损伤、减轻无复流以及改善冠状动脉血流的作用，在PCI术前应用他汀类药物进行缺血后适应可以减轻术中的心肌损伤以及改善患者预后。本文对其可能的机制进行综述。

1.磷酸肌醇3激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)途径

PI3K主要由p85和p1lO亚基组成，是体内重要的细胞内信号转导分子，它可以被细胞因子、生长因子、激素信号等因素激活，使细胞膜上的磷酸肌醇发生磷酸化，来参与细胞信号转导并介导PI3K的发挥多种功能[6]。Akt是一种Ser/Thr蛋白激酶，是PI3K一个重要的靶酶。在PI3K途径中，细胞膜表面被上游信号分子刺激以及磷脂酰肌醇蛋白激酶发挥协同作用，共同促进其磷酸化。Bell等[7]研究发现在缺血再灌注时给予阿托伐他汀可显著的呈剂量依赖性的产生心脏保护效应，其最佳浓度为50umol/l，蛋白印迹分析结果显示，PI3K/Akt通路被迅速激活，同时Akt和eNOS的磷酸化程度能明显增加，这种保护作用能被P13K抑制剂渥曼青霉素拮抗，并且在eNOS敲除的小鼠中这种保护作用不存在，说明了eNOS在P13K/Akt/eNOS信号通路中的关键作用。Kureish等[8]报道在他汀类药物减少心肌梗死面积中，P13K／Akt通路被迅速激活并且发挥重要作用，他们发现辛伐他汀预处理后片刻，Akt表达迅速上升，使NO生成增加，明确了他汀类药物是通过激活 P13K来激活Akt的。程振东等人[9]在对大鼠缺血再灌注损伤的研究中，发现经阿托伐他汀后处理以后心肌组织磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、总Akt(t-Akt)的蛋白表达降低，心肌梗死面积减少，心肌线粒体超微结构损伤减轻，对大鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用,发挥作用的机制可能与PI3K/Akt通路的激活有关。刘春伟等人[10]在大鼠研究中发现经阿托伐他汀后处理的心肌保护作用可以被PI3K-Akt抑制剂拮抗，在实验组磷酸化Akt水平增高，阐明了阿托伐他汀发挥心肌保护作用是经PI3K-Akt通路发挥的。

2.腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-帕霉素靶蛋白（mTOR)途径

AMPK是丝/苏氨酸激酶，它是真核细胞的能量感受器，被激活的AMPK可以抑制细胞周期及胞内蛋白质的合成，调节及影响细胞周期，通过上调p53来调节mTOR。mTOR是细胞内多种信号通路的调控蛋白，它可以调节细胞的生存、增值以及凋亡。宋占春等人[11]研究发现在急性心肌梗死模型的大鼠中，经过瑞舒伐他汀治疗6周后，心肌细胞Bcl-2mRNA及蛋白相对表达水平上调3倍左右，BAXmRNA及蛋白相对表达水平显著降低一半以上，通过这样的方法促进了AMPK的磷酸化，而影响并降低了mTOR磷酸化，进而减少心肌细胞凋亡，改善心脏左心室功能，同时抑制心肌梗死引起的炎症反应，可以减少心肌梗死的面积，发挥心肌的保护作用。李玉竹等人[12]研究发现在大鼠的研究中给予阿托伐他汀治疗后，AMPK、mTOR 蛋白表达量下降，可以有效减轻缺血/再灌注损伤，减少细胞凋亡，改善血管内皮功能，其中的机制与调控AMPK/mTOR 有着密切的关系。

3.B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）-Bcl-2相关蛋白（Bax）-半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase3)途径

Bcl-2是一种能够抑制细胞的凋亡基因，而Bax基因与其相反，它能够促进细胞的凋亡，两者的平衡状态与caspase3调控细胞凋亡密切相关，研究人员认为Bcl-2和Bax都是重要的调控细胞凋亡的基因[13]。车中应等人[14]研究发现辛伐他汀上调了Bcl-2表达以及下调了Bax表达，通过此作用发挥着抑制细胞凋亡的作用和减轻缺血再灌注损伤的作用。谢亚芹等人[15]研究发现经瑞舒伐他汀预处理后，大鼠在心肌缺血再灌注后心功能明显改善，心肌细胞AI降低，降低了Bax mRNA的表达，增加了Bcl2mRNA的表达，说明在发生再灌注时瑞舒伐他汀发挥了保护心肌的作用。高凤敏等人[16]研究显示，当发生缺血再灌注时经阿托伐他汀预处理后可以减轻脂质过氧化的损伤，进而减少心肌细胞的凋亡，发现保护心肌的作用与caspase3蛋白表达的抑制有关。赵洋等人[17]研究发现给予阿托伐他汀治疗的大鼠，降低了心肌凋亡率和血清中CK、TNF-a、IL-6的含量，提高了IL-10的含量，抑制bax、cyto C和caspase表达，bcl-2和XIAP的表达升高，明确了阿托伐他汀对心肌梗死模型大鼠心肌损伤具有保护作用，其作用机制可能与减少氧化应激的产生，改变线粒体膜的通透性，进而影响凋亡相关蛋白XIAP等的表达，同时可以改变炎性因子的释放有着密切的关系。

4.现状与展望

冠心病的发病率和病死率较高，PCI手术可以及时恢复冠状动脉血流，从而降低患者死亡率，但在PCI手术中发生的心肌损伤及影响患者预后都不可忽视。近年来，大量的实验研究不断探索，目前普遍认为药物进行缺血后适应可以减轻PCI手术中心肌的缺血，增强心肌的耐受力，从而降低PCI术后心肌缺血再灌注损伤。但由于目前研究报道的相关临床实验数据较少，其机制尚未阐明，在PCI术中采用缺血后适应的方法未得到推广，因此还需进一步研究明确。