中药穴位敷贴治疗过敏性鼻炎的作用机制＊

文/唐佳雯，陈宜涛，林美爱（浙江中医药大学）

过敏性鼻炎（变应性鼻炎，AR）被认为是由IgE 介导的I 型变态反应，发病机制有多种免疫活性细胞和细胞因子参与。临床主要症状表现为喷嚏、鼻塞、鼻涕、鼻痒[1]。中医将其归属于“鼻鼽”范畴，认为肺脾肾三脏虚损是其发病基础，脾胃虚弱引起肺金受邪，肾气虚则脾肾阳虚而致鼽嚏[2]。

大量研究表明，穴位敷贴是一种可有效预防和治疗过敏性鼻炎的中医外治疗法。比之西医西药治疗存在易复发、价格贵、副作用多甚至可诱发全身严重反应等问题，穴位敷贴具有经济、副作用少、疗效稳固等优势[3-5]。

1 过敏性鼻炎的发病机制

1.1 免疫功能紊乱

目前认为AR 发病免疫学过程分为2 个阶段[1]。首先为致敏阶段，机体初次接触外界变应原时，抗原提呈细胞（APC）摄取信息，激活鼻上皮细胞，由后者分泌胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白细胞介素-33（IL-33）等细胞因子触发Th2 型变应性炎症，同时树突细胞和巨噬细胞将抗原呈递给幼稚T 细胞，也使之优先向Th2 细胞分化。活化的T 细胞促进B 细胞产生抗原特异性IgE，后者结合于鼻黏膜效应细胞（如嗜碱粒细胞、肥大细胞等）表面受体FcεRI，在细胞表面致敏，但无临床症状。

机体再次接触相同变应原时进入激发阶段，可分为早晚两期反应。早期为速发型超敏反应，IgE-抗原复合物与嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面IgE 受体（FcεRI）的交联后，桥联临近的IgE 受体，迅速启动信号转导级联反应，引起这些细胞脱颗粒，释放炎症化学介质（如组胺、前列腺素和白三烯）和细胞因子（如TNF-α、IL-4、IL-5），在数分钟内出现流清涕、打喷嚏及鼻痒等症状[6]。接着释放的炎性介质进一步诱发晚期反应，持续偏向Th2 免疫应答，炎性反应延长、加重。

TLR-NF-κB 信号通路被认为在AR 发病中发挥重要作用[7]。Toll 样受体（TLR）广泛表达于呼吸道鼻黏膜的树突细胞、巨噬细胞、黏膜上皮细胞等细胞表面，通过直接识别并结合病原体及产物来传导信号。NF-κB 活化后可增强IL-1β、TNF-α 的基因转录，使后两者产生和释放增多并再次激活NF-κB，进一步放大炎症信号[8]。赵建东等研究结果显示，NF-κB的表达在过敏性鼻炎大鼠鼻黏膜细胞中明显升高[9]。

Treg/Th17 细胞失衡学说是对AR 发病机制的重要补充，即AR 患者中可能存在着Treg 细胞数量及功能的下调和Th17 细胞功能的亢进[10]。IL-17 是Th17 细胞分泌的关键细胞因子，可诱导Th2 细胞活化、血清IgE 产生[11]。黄榆岚等发现，血清IL-17、IL-25 及TNF-α 水平可较为准确地反应AR 患者的病情严重程度，且三者具有一定的相关性[12]。

1.2 神经功能紊乱

AR 的发生与局部的副交感神经功能亢进有关。鼻黏膜受交感神经和副交感神经共同支配，正常情况下以交感神经支配为主，病理情况下副交感神经过度兴奋，鼻黏膜血管扩张，腺体分泌增多。副交感神经原胞体分泌大量神经肽（如P 物质），可直接作用于血管，引起神经源性炎症[6]。副交感神经节后纤维分泌的血管活性肠肽（VIP）以及交感神经节后纤维分泌的神经肽Y（NPY）等也共同参与了鼻黏膜的神经源性炎症[13]。

正常情况下，鼻黏膜上皮的完整性保护气道感觉神经不受刺激。鼻黏膜上皮损害而暴露神经末梢后，非特异性刺激可激发感觉神经纤维，信号通过轴索上行性传递至中枢神经系统；另一部分刺激逆行性传至侧支，引起感觉神经末梢释放神经肽，如P 物质（SP）、神经激肽A（NKA）、降钙素基因相关肽（CGRP）等，该过程即为轴索反射。

SP 可以刺激MC 脱颗粒，释放组胺和白三烯等炎性介质，再反过来刺激暴露的感觉神经纤维末梢，促进SP 释放进一步增加，形成正反馈环路机制[14]。肥大细胞（MC）通常靠近交感、副交感神经节内的神经元，可与副交感神经元相互作用。当变应原激活神经元附近的MC 后，特异性黏附分子诱导突触-肥大细胞效应增强，MC神经肽受体表达增加，促进MC 的脱颗粒，诱导释放生物活性物质（如胰蛋白酶），诱发轴索反射[6]。

1.3 鼻黏膜炎性细胞浸润

AR 的病理表现为鼻黏膜炎症细胞的浸润。AR 患者变应原激发6h 或自然暴露6h后，鼻甲活检免疫组化结果显示嗜酸粒细胞（EOS）浸润[6]。有学者认为，自主胆碱能神经元血管细胞黏附蛋白和细胞间黏附分子可积聚EOS，故自主神经胆碱能表型增加也造成EOS 进一步聚集[15]。

EOS 被认为是AR 发病机制中一个关键效应细胞，其积聚导致AR 炎性反应长期存在。在AR 发作期，活化的EOS 通过释放EOS 衍生神经毒素、EOS 阳离子蛋白、EOS过氧化物酶等主要核心颗粒蛋白，导致肥大细胞脱颗粒，使鼻黏膜上皮和组织受损、黏膜敏感性持续增加[16]。且EOS 大量持续聚集，使EOS 增殖活化、存活延长以及清除发生障碍，诱发迟发相反应[17]。

2 中药穴位敷贴抗过敏性鼻炎机理

2.1 免疫调节作用

有文献显示，穴位敷贴治疗AR 的机制主要通过调节免疫细胞、粒细胞、免疫蛋白、细胞因子水平等来实现[18]。陈静等研究发现中药超微粉腧穴敷贴治疗AR 大鼠，可使得血清INF-γ 水平升高，抑制Th 细胞向Th2 细胞方向分化的功能。临床研究发现，穴位敷贴12 周后AR 患者的鼻炎症状好转，Th2 百分比降低，Th1/Th2 比值升高[19]。同时，穴位敷贴还可降低血清IL-4水平，减少B 细胞的激活，从而减少IgE的表达，减少炎症介质的释放[20]。相比于粉尘螨滴剂舌下含服组，用敷贴治疗组AR患者的血清IgE和IL-4水平降低更明显[21]。

研究显示，穴位敷贴治疗组AR 大鼠鼻黏膜病理切片中炎性改变显著减少，TLR4和NF-κB mRNA 水平以及蛋白表达均显著降低。提示穴位敷贴可能通过鼻黏膜TLRNF-κB 通路发挥作用[22]。

TGF-β1 与Th17 在维持Th17/Treg 细胞的平衡中发挥重要作用，陈静等研究发现穴位敷贴治疗能够降低AR 大鼠外周血清中TGF-β1、IL-17 的含量[23]。

2.2 神经调节作用

目前穴位治疗过敏性鼻炎的神经调节机制研究中，缺乏对于穴位敷贴治疗的实验与临床研究。有文献指出，穴位敷贴治疗可能通过减低副交感神经亢进发挥作用[24]。陈永红等研究显示，穴位敷贴治疗后，AR大鼠鼻黏膜SP 含量降低，其机制可能是通过重新调整下丘脑-垂体-肾上腺轴，下调SP 的合成从而改善过敏反应[25]。

2.3 减少鼻黏膜炎性浸润

现代研究表明，过敏性鼻炎患者血清中的EOS 计数水平明显升高，EOS 能分泌细胞间黏附分子（ICAM-1）以及血管细胞间黏附分子-l（VCAM-1），促进EOS 向局部聚集。AR 患者鼻黏膜的血管内皮细胞ICAM-1、VCAM-1 的表达水平明显高于健康人。向希雄等发现，经穴位敷贴治疗后AR 患儿血清EOS 计 数、ICAM-1、VCAM-1 水平明显降低[26]。动物实验研究显示，穴位敷贴能有效降低AR 大鼠鼻黏膜组织中的EOS 计数和血清中IL-4 和IgE 的含量，从而改善其鼻黏膜的病理损伤[27]。

3 小结

目前穴位贴敷治疗变应性鼻炎的疗效已经获得了大量研究的证实，但是仍存在许多需要改进的不足。目前国内相关文献报道鲜有涉及机理的研究，多数为常规病例对照研究，研究方法缺乏科学性，对疗效的评价缺乏客观性，研究过程缺乏规范性。同时缺少国外相关报道。经过综合分析，穴位敷贴治疗过敏性鼻炎的机制主要在于调节免疫和神经功能，减少鼻黏膜浸润等方面。随着对过敏性鼻炎发病机制网络体系的深入认识，穴位敷贴治疗过敏性鼻炎的作用机制将出现更多的研究方向。