耳迷走神经刺激治疗耳鸣临床研究现状

李刚 张剑宁 李明

耳鸣是指在周围环境中无相应声源或电刺激存在的情况下，患者自觉耳内或颅内有声音的一种主观症状,常伴有睡眠障碍、心烦、恼怒、注意力不集中、焦虑、抑郁等不良心理反应，现已经成为耳科三大难题（耳鸣、耳聋、眩晕）之首。流行病学资料显示，持续5 min以上的耳鸣患病率较高，约为7.8%～30.4%[1,2]。约20%的成年耳鸣患者需接受临床干预[3]。随着我国现代化进程的加快，耳鸣患者中严重耳鸣的比例还在不断上升，且年轻化趋势明显，已严重影响患者的生活、工作和学习，部分严重患者甚至有自杀倾向。尽管目前治疗耳鸣的方法繁多，但缺少确切有效的药物或治疗手段。

随着对耳鸣的认识不断深入，有学者提出了耳鸣的中枢化学说[4]，认为许多形式的耳鸣与中枢听觉系统的过度兴奋和不良神经重塑相关。外周听觉系统损伤后，听觉输入损失引起信号传导减弱使中枢听觉系统侧抑制减弱同时增加了损失频率周边神经元的同步放电或自发性活动，使相关听觉皮层输入增加而过度使用致皮层代表区扩张，输入剥夺的神经元开始对相邻耳蜗未损区域的传入信号起反应，这种神经元的变化使听觉皮层音频定位排列发生重组从而感觉到耳鸣。目前，各种神经调节方法用于治疗耳鸣，如听觉皮层或扣带回的经颅磁刺激、经颅直流电刺激、植入性听觉皮层电刺激等[5]，这些方法只能暂时干扰神经活动，不能长期抑制耳鸣。动物实验研究显示通过迷走神经电刺激（vagus nerve stimulation,VNS）配合音调刺激能够扭曲正常动物的频率谱，纠正噪音创伤后假定耳鸣频率的过度表达，此方法可以使实验动物恢复惊吓抑制；与对照组相比，同样的音调配合三叉神经刺激，动物的惊吓抑制没有恢复，提示此法可以特异性地诱导中枢听觉系统的重塑，有可能治疗耳鸣[6]。后续研究发现，此法能逆转初级听觉皮层异常音频定位排列的重组、降低频率选择性和减少神经元自发活动的同步性纠正不良的神经重塑[7]。VNS配合特定声治疗用于耳鸣患者，结果证明此方法安全，对耳鸣患者状态的改善具有积极影响[8]。

VNS早在1988年就被运用于治疗顽固性癫痫，2005年美国食品和药品管理局已批准运用迷走神经刺激治疗耐药性癫痫和抑郁症，大量资料也表明了VNS安全性。但是，VNS依然存在副作用风险，如手术伤口的出血、疼痛、感染，麻醉反应和深静脉血栓形成，严重的还可能损伤迷走神经引起声带麻痹、Horner综合征等，而且价格昂贵[9]。目前已出现VNS引发心衰的个案。故经耳迷走神经刺激疗法（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,taVNS）可能成为治疗耳鸣的新策略。

迷走神经为第十对脑神经，人类80%迷走神经的感觉传入纤维终止于孤束核细胞；继而投射到中缝核和蓝斑，调节乙酰胆碱和去甲肾上腺素等神经递质的释放，诱导神经可塑性。迷走神经的外耳道分支又称为Arnold’s神经，主要投射在脑干的孤束核。两项关于耳屏的经皮迷走神经电刺激对人类脑区影响的fMRI研究显示血氧水平依赖信号主要在孤束核发生变化，其次为蓝斑和中缝核区域，证实迷走神经耳支taVNS与植入性VNS一样可以激活中枢迷走神经通路[10,11]。刺激左侧耳甲艇也诱导了从同侧孤束核(nucleus tractus solitarius,NTS)到脑干和前脑沿中央迷走神经传入通路的广泛激活[12]。本文将国内外关于taVNS治疗耳鸣的研究综述如下。

1 耳迷走神经治疗耳鸣研究现状

1.1 耳廓局部电刺激

1.1.1 左耳屏电刺激 Kieuzer[13]运用taVNS分两阶段对50例耳鸣患者进行治疗，患者的耳鸣问卷（tinnitus questionnaire,TQ）平均评分在两个阶段分别下降3.7分和2.8分，贝克抑郁量表（beck depression inventory,BDI）评分也有降低，但耳鸣无明显改善。

Lehtimäki[14]运用taVNS配合特定声刺激治疗10例耳鸣患者，结果THI平均评分从68降到39，耳鸣所带来的不良情绪和耳鸣严重程度均有所缓解。在以往研究感音神经性听力障碍的耳鸣患者中，脑磁图（magnetoencephalography,MEG）的研究显示听觉刺激开始后约100 ms的大脑平均磁反应（NIm）是增强的，抑制N1m可能对耳鸣是有利的，而该研究所用的治疗方法可减小N1m的振幅，支持taVNS有类似于植入性VNS的作用，即可潜在提高神经元的可塑性，逆转听觉皮层的不良神经重塑。

1.1.2 耳甲腔电刺激 Hyun Joon Shim[15]对30例耳鸣患者进行taVNS配合特定声刺激治疗，15名患者耳鸣症状缓解，接受随访的25名患者中，平均耳鸣响度从6.32±2.06降至5.16±1.52；耳鸣的意识评分从82.40%±24.37%降至65.60%±28.15%，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。表明治疗后耳鸣患者的耳鸣响度和意识评分均有明显改善。韩国另一项taVNS研究显示，耳鸣患者的VAS评分在治疗后均有所改善，认为taVNS治疗的最佳位置应该是耳甲腔[16]。

曾祥丽等[17]对64例慢性主观性耳鸣患者进行研究，随机分为taVNS组和常规治疗组。治疗10天后，taVNS组主观症状和睡眠质量比常规治疗组明显改善；taVNS组焦虑评分较治疗前以及对照组均有下降；但两组THI评分在治疗期间和3个月随访时无显著差异。taVNS组治疗前后比较，治疗期间较治疗前THI评分降低，但差异不显著；3个月随访时，THI评分明显降低。表明taVNS可明显改善慢性主观性耳鸣患者的焦虑程度及睡眠质量。

梅志刚等[18]把63例耳鸣患者随机分为治疗组和对照组，治疗组给予taVNS配合声音掩蔽治疗，对照组给予口服西比灵和谷维素治疗。治疗8周后，治疗组轻度和重度耳鸣患者THI评分较治疗前有明显改善且优于对照组；两组轻度和重度烦躁患者均较治疗前有显著性改善，治疗组改善程度好于对照组。TaVNS配合声音掩蔽治疗能显著改善耳鸣残疾和耳鸣致烦躁程度。该课题组另一项动物实验表明，此法可调节耳鸣大鼠ABR阈值，其作用机制可能与调节耳鸣大鼠下丘的γ-氨基丁酸、5-羟色胺、乙酰胆碱水平有关，间接说明VNS配合声音刺激能调节听觉中枢可塑性变化[19]。

1.2 耳周或耳廓穴位迷走神经刺激

1.2.1 耳迷根穴或耳后穴电刺激和穴位药物注射 谭君颖等[20]对120例特发性耳鸣患者用3种不同药物进行耳迷根穴穴位注射（0.5 ml），单侧耳鸣者取患侧，双侧及颅鸣患者取双侧。治疗结果显示耳迷根穴位注射治疗特发性耳鸣有效。

刘菲[21]采用电针耳后穴为主治疗特发性耳鸣患者36例，与普通电针组36例患者作对照。治疗后，电针耳后穴组有效率明显优于针刺组，分别为91.67%，86.1%。说明电针耳后穴为主治疗神经性耳鸣疗效优于传统针刺治疗。

耳迷根穴位于耳轮脚后沟的耳根处，耳后穴位于耳后沟相当于耳屏上缘，左手提耳轮中部将耳廓向前牵拉，在乳突部可见横行韧带突起，与耳廓的交点即为耳后穴。经过对比，两穴实为同一穴，而且早在唐代就运用来治疗耳鸣耳聋。耳迷根穴传统可治疗胆道蛔虫、胆绞痛等胆道疾病，推测针刺耳迷根可能有促进胆囊收缩、松驰奥狄氏括约肌和利胆的作用。有实验表明，迷走神经可维持胆道系统的正常功能，说明耳迷根穴刺激后可能产生与迷走神经兴奋的相似作用，此穴也因此而命名[22]。故分析两种刺激方法治疗耳鸣的作用机制可能使通过耳迷走效应产生类似迷走神经兴奋的作用，引起神经递质释放，促进可塑性改变，逆转不良神经重塑，使患者耳鸣及伴随症状改善或减轻以尽快适应耳鸣。

1.2.2 耳廓腧穴刺激 国内涉及耳廓腧穴治疗特发性耳鸣的文献为33篇，以耳穴治疗为主的有15篇，其余均为辅助治疗，耳穴作用不明确。其中单独应用耳穴治疗的8篇，除2篇分别运用氦氖激光和药物贴外，其余6篇均为王不留行籽耳穴压豆治疗耳鸣，总有效率为80.0%～93.1%；7篇为临床对照试验，治疗组在对照组的基础上加入耳穴压豆治疗，总有效率为65.6%～94.0%，高于对照组14.4%～85.0%，说明此法对耳鸣有辅助治疗作用。使用频次较多的主穴依次为肾（9）、内耳（9）、肝（7）、神门（7）、皮质下（7）、内分泌（5）、交感（5）等。Peuker等[23]通过对耳廓的解剖和神经染色追踪法表明迷走神经耳支支配区域主要为耳甲腔、耳甲艇和三角窝，治疗耳鸣的主穴取穴范围与迷走神经耳支分布区域基本一致。迷走神经耳支（arnold’s nerve）是迷走神经分布于周围皮肤的唯一分支，起自迷走神经的颈静脉神经节，传出鼓乳裂后，与面神经干分离，沿耳廓后沟上行，在沟的中下部发出两个穿支，分布于耳甲腔、耳后肌及耳背中上部（外耳道）；也有分支延伸向上到达耳轮脚根部及三角窝、对耳轮及耳舟中部。故现代医学认为耳廓腧穴刺激治疗耳鸣的作用机制可能与耳迷走神经的刺激相关。

1.3 耳周少阳经穴位刺激

忻美茜等[24]将60例特发性耳鸣患者（病程≤6个月）随机分为对照组（听宫、听会、翳风）和观察组（对照组基础上加健耳穴）各30例，健耳穴位于耳甲艇后方凹陷处，从经络循行上归足少阳经。治疗后观察组患者VAS和THI评分较对照组明显下降，观察组的愈显率为76.67%，显著高于对照组的50%。

手足少阳经脉与耳鸣发病密切相关，而且两经络耳循行部位恰好是耳迷走神经所过之处。电针听宫（手足少阳交会穴）和翳风（手少阳经穴）可以使耳蜗核中超氧化物歧化酶活性升高，增强听觉中枢抗自由基氧化的能力，从而改善听力[25]；最近一项功能核磁共振研究结果显示与假刺激组相比，taVNS激活了耳鸣患者耳蜗核[26]。故少阳经络治疗耳鸣的作用机制可能也与迷走神经的刺激相关。

2 存在的问题

经耳屏或耳甲腔电刺激在一定程度上都有利于耳鸣症状的缓解，且无并发症或副作用出现，但需要配合声音刺激才有效，动物实验为VNS配合音调治疗耳鸣奠定了基础，研究表明运用VNS配合9 kHz或19 kHz的音调刺激可使正常老鼠的初级听觉皮层对这些频率有所反应，说明音调的配合能使VNS诱导神经对大脑皮层准确的音频定位排列产生反应，使VNS的影响集中在目标区域，单独使用迷走神经电刺激对于噪声暴露所致动物的耳鸣是无效的，只有配合听觉刺激才能完全消除与生理、行为相关的听错觉[6]。两项对于耳鸣患者的VNS和taVNS配合听觉刺激的临床试验也证明了上述观点[8，13]，从表1可以看出配合声治疗组的研究治疗周期短于单纯taVNS，即患者适应耳鸣或伴随症状减轻时间缩短，说明taVNS对耳鸣治疗可能具有一定的辅助作用，有学者认为VNS可以改善认知、驱动神经重塑的过程从而加强耳鸣习服疗法[27]。虽然VNS刺激一侧对另一侧有调节作用，但国外研究以左侧最常用，因为右侧迷走神经包含了传出纤维，容易刺激窦房结引起心脏并发症，而国内未特别提及。目前经皮迷走神经刺激部位国外主要是耳屏，国内主要是耳甲腔，且有文献支持刺激耳屏[10,11]或耳甲腔[28]后均可产生类似植入性迷走神经刺激的效果，耳垂刺激则未见迷走神经样效应[13]。

目前电刺激迷走神经治疗耳鸣虽有效但还存在诸多问题：①上述临床研究都未单独设立声治疗为对照组，不能明确taVNS配合声治疗治疗耳鸣的疗效是否优于单纯声治疗。研究表明声治疗不仅可以影响不良神经重塑，而且可缓解耳鸣的响度和对耳鸣的烦恼。上述文献中运用声治疗的方法各不相同，但都未注意在治疗过程中患者的耳鸣频率飘移和耳鸣主调改变的问题，必要时应重新匹配。②样本量过小，无法运用统计学手段评估疗效。③治疗和刺激时间不确定。时间过长，患者依从性差；时间过短，不良重塑难以逆转。有文献指出，声治疗发挥作用的时间为3周后，疗程至少为5周[29]。④刺激参数不一致。研究表明VNS改变认知功能最理想的刺激强度是0.5 mA，刺激强度稍增强，并不能改善认知反而可见轻度损害[30]；关于刺激频率，国内外分别运用20 Hz和25 Hz，VNS在20 Hz能导致显著的脑激活[31]，由于治疗taVNS参数组合的最佳方案尚不明确，临床应根据病人的个体化情况调整以期实现最佳的个体治疗效果。⑤耳迷走神经治疗耳鸣是否有特异性。虽然动物实验已表明刺激三叉神经对耳鸣动物无效，但临床研究也应该加入其它神经刺激作为对照组，如：刺激耳垂（耳大神经），进一步说明此法的特异性和可行性而非安慰剂效应作用。⑥缺乏客观检测手段。如唾液α-淀粉酶（sAA）、p300和fMRI。sAA被认为是中枢神经系统中去甲肾上腺素能活动的间接指标，与假刺激相比，左耳甲腔taVNS后可提高sAA水平，表明taVNS至少在一定程度上激活了蓝斑-去甲肾上腺素系统促进了脑中去甲肾上腺素能的释放；提高了事件相关电位P3b的振幅调节受试者的各种认知和情感功能[32]。最近的功能性磁共振成像(fMRI)研究中，taVNS成功地激活了蓝斑（locus coeruleus,LC）和孤束核（nucleus tractus solitarius,NTS），意味着迷走神经通路被激活；同时使听觉中枢和边缘系统兴奋性下降，包括颞上回、杏仁核、海马和海马旁回[33]。⑦纳入患者的标准不统一致疗效有差异。听阈对重塑的影响也是重要的，听力正常或轻度听力损伤的耳鸣患者不一定发生听觉皮层的神经重塑[34]，如果taVNS是通过影响神经重塑来发挥作用的，可能对以上耳鸣患者收效甚微；神经调节研究表明病程对疗效也有影响[35]，所以在今后taVNS临床研究中，应该尽可能对耳鸣患者进行分型研究或着重研究某个单型，如先按病程分为急性、亚急性、慢性三型，按听力损失的程度每型在分为轻中重三型，以确定taVNS的适用范围。

表1 五项临床研究方案比较

3 小结

耳迷走神经刺激是治疗耳鸣行之有效的辅助疗法，主要用于治疗与耳鸣主要伴随症状相关的疾病，如失眠、焦虑和抑郁等。由于临床研究治疗方案存在诸多问题致疗效一直未得到耳鸣业界的认可。耳迷根穴（耳后穴）、耳周耳廓腧穴和少阳耳周穴位的刺激可有效治疗耳鸣，虽有实验研究、中医经络理论和解剖学相互参照，说明其作用机制可能与迷走神经有关，但还是缺乏足够的研究数据支持此说法，有待进一步动物试验和临床研究。在今后的临床研究中应该优化治疗方案，如扩大样本量、设立声治疗作为对照组，应用P300和fMRI等客观检查手段等。鉴于Ventureyra[36]提出经皮迷走神经刺激的概念也是受启发于中国传统针灸疗法，笔者认为穴位注射和耳穴刺激（如耳穴压豆，揿针等）也应纳入今后的临床研究，与电刺激疗效对比，筛选有临床意义的治疗方案，提供简便易行的治疗耳鸣的方法并有机结合优化耳鸣综合疗法诊疗规范。