熊去氧胆酸预防内镜下逆行胰胆管造影取石术术后结石复发的效果观察

李 妮 张健康

(1 山西医科大学第一临床医学院，太原市 030000，电子邮箱：1827825107@qq.com；2 山西医科大学第一医院消化内科，太原市 030000)

随着消化内镜技术的发展与广泛应用，内镜下逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)取石术已成为胆总管结石患者治疗的首选方案，但ERCP的目的在于预防或解决胆道梗阻可能引起的急性化脓性胆管炎、胆源性胰腺炎等，未从根本上改善肝脏的脂质代谢，不能阻断结石的形成，且ERCP术后胆系感染、胆汁淤积等并发症的发生会增加结石形成的风险[1]。有研究发现，ERCP取石术术后2年胆总管结石的复发率为 5.3%～19.7%[2]。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UCDA)作为目前临床上通石利胆的一线用药，具有促进胆固醇转化、促进内源性胆汁酸排泌、免疫调节等作用[3-4]。但是目前关于ERCP取石术术后患者UDCA的应用尚未形成统一标准。因此，本研究观察UDCA预防ERCP取石术术后患者结石复发的效果，为临床用药标准的制订提供依据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年3月至2017年3月在山西医科大学第一医院行ERCP取石术治疗的140例胆总管结石患者的临床资料，其中男性82例，女性58例，年龄28～79(59.4±7.7)岁。纳入标准[5]：(1)经MRCP或腹部CT、B超确诊为原发性胆总管结石，并行ERCP取石术治疗患者；(2)无严重心肺肝肾损害及UDCA服用禁忌者；(3)定期复查肝肾功能及结石复发情况者；(4)治疗前均告知病情并签署同意书。排除标准：(1)随访资料不完整者；(2)取石术术后发生结石残留、严重并发症、死亡者；(3)严重凝血功能障碍者；(4)孕妇及80岁以上老年患者。按照术后UDCA服用情况，将140例患者分为未服用组23例，短期服用组(<1个月)75例和长期服用组(>9个月)42例；3组患者的年龄、性别、结石数量、结石大小、胆道手术史、手术时间等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 方法及观察指标 所有患者术后均随访2年，术后每月进行1次随访，采用电话随访或来院复诊随访的方式；短期服用组的UDCA(商品名：优思弗，德国Losan Pharma GmbH，批号：H20100502)剂量为250 mg/次，3次/d；长期服用组的UDCA剂量为500 mg/次，1次/d，睡前顿服。随访内容包括：UDCA的不良反应及结石复发情况(患者术后每1～3个月进行1次腹部超声或磁共振胰胆管造影检查确诊)。结石复发标准：(1)经B超或者磁共振胰胆管造影检查确诊胆总管结石；(2)首次胆总管取石术后和再次确诊形成胆总管结石间隔半年以上。UDCA的不良反应包括腹泻、腹痛、结石钙化、肝功能损伤、过敏反应等。

1.3 统计学分析 采用SPSS22.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

3组患者ERCP术后2年结石复发率分别为未服用组21.74%(5/23)、短期服用组18.67%(14/75)、长期服用组2.38%(1/42)，其中长期服用组结石复发率均低于未服用组及短期服用组(χ2=4.573，P=0.033；χ2=6.389，P=0.011)，而未服用组及短期服用组结石复发率差异无统计学意义(χ2=0.001，P=0.980)。服用UDCA患者均未发生严重不良反应。

3 讨 论

近年来，我国胆道结石患者数量越来越多，针对胆总管结石患者，采用胆道探查+T管引流术或ERCP胆道取石术治疗各有利弊，无论哪种方式均以解决当前胆道梗阻带来的一系列症状为主，无法从根本上有效地避免胆道结石的复发。研究发现，ERCP联合十二指肠乳头括约肌切开术治疗后胆总管结石的复发率高达3%～24%[6]，可能与Oddi括约肌切开后胆总管压力梯度下降引起细菌逆行感染相关[7]。我国肝胆管结石大多为胆色素结石[8]，目前认为胆色素及相关脂质在肝肠循环过程中一系列异常代谢的发生是肝胆管结石产生的重要机制之一[9]。在生理情况下，胆汁中的胆汁酸、胆红素、胆固醇和磷脂维持一定的比例，胆红素和胆固醇得以溶解于胆汁中，随胆汁进行排泄与代谢；若胆汁酸合成减少，胆汁中游离的胆红素及胆固醇即升高，多余的胆固醇易形成胆固醇结石，胆红素析出后使胆汁中生成较多的胆色素沉淀，构成胆色素结石的主要成分；同时，胆汁中胆汁酸浓度显著降低，不能有效地与胆汁中钙离子结合形成可溶性钙盐，胆汁中增多的钙离子作为底物与非结合胆红素、软脂酸及硬脂酸结合形成相应的盐类，导致胆汁中较易形成微胶粒，微胶粒达过饱和后以结晶方式析出，导致结石形成[10]。除此之外，疏水性胆酸通过肠肝循环重新入肝后对肝细胞产生毒性作用，影响肝细胞的分泌作用，导致胆汁淤积，也在一定程度上促进结石的形成[11]。因此，纠正胆汁成分的失衡，提高胆汁酸浓度，增加亲水性胆酸的比重，预防胆汁淤积，改善肝脏脂质代谢尤其是胆固醇的代谢，是预防ERCP术后胆管结石复发的有效途径。

UDCA是三级亲水胆酸，在总胆酸池中占比较小，生理状态下仅为4%～5%；服用UDCA胶囊后，血清胆酸浓度升高2～3倍，胃液中UDCA的比重也明显增加，疏水胆酸的浓度明显下降[12]。UDCA预防ERCP取石术术后结石复发的机制如下：(1)UDCA通过竞争性抑制毒性内源性胆酸的肠肝循环，取代其在细胞膜和细胞器上的分布，并包裹内源性疏水胆酸形成非毒性微胶粒，防止其对肝细胞和胆管细胞造成进一步的损害，进而从一定程度上促进肝细胞的胆汁分泌，预防肝胆术后引起的感染和黄疸等并发症[13-14]。① UDCA诱导钙离子敏感蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)异构体(细胞摄粒作用调节器)移位至肝细胞膜，促进肝胆管囊泡细胞的摄粒作用；通过激活PKC，经PKC依赖的信号转导途径可增强肝细胞的胞吐作用，进而增加胆汁酸分泌[15]。② UDCA促进胆小管膜上负责胆汁酸排泌的转运体蛋白对毛细胆管膜的定位和插入，并在一定程度上刺激其表达[16-17]。③ UDCA通过增加肝脏中多种转运蛋白的表达及活性，如胆盐转运蛋白、多耐药相关蛋白阴离子转换蛋白等，增强胆汁酸分泌。(2)UDCA可降低血液中胆固醇的含量、减少胆固醇结石的形成并溶解胆固醇结石。① UDCA抑制肝脏脂肪酸转化成胆固醇过程中限速酶羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使该转化过程速率降低，同时增强胆固醇合成胆汁酸的相关限速酶7羟化酶活性，促进胆固醇的排泄并抑制肠道的重吸收，从来路和去路两方面降低胆固醇含量。② UDCA与胆固醇形成液晶，使胆固醇结晶溶解，从而起到溶石利胆的作用。③ 增加胆囊平滑肌的收缩，促进结石的排出[18]。④ 减少胆汁中粘蛋白的分泌，降低胆汁中沉积物的含量，降低胆汁流的黏度，促进胆汁分泌[15]。(3)UDCA通过抗氧化应激反应、抗胆汁酸诱导的凋亡作用保护肝细胞。① UDCA能减少线粒体去极化，抑制肝细胞生物氧化过程中细胞色素C释放和参与凋亡的天冬氨酸蛋白水解酶激活，阻止其他物质诱导肝细胞的凋亡[19]。② UDCA通过增加S-腺苷蛋氨酸转移酶活性，调节肝脏细胞膜的流动性，提高促解毒硫化物如还原谷胱甘肽水平，发挥抗氧化作用。

本研究观察服用不同疗程UDCA的ERCP取石术术后患者的结石复发率，结果显示，术后2年，未服用组、短期服用组、长期服用组的结石复发率分别为21.74%(5/23)、18.67%(14/75)、2.38%(1/42)，其中长期服用组结石复发率均低于未服用组及短期服用组(均P<0.05)，而未服用组及短期服用组结石复发率差异无统计学意义(P>0.05)，说明ERCP取石术后长期服用UDCA可以明显降低胆总管结石的复发，且长期服药并未观察到严重并发症的发生。但是本研究为回顾性研究，且样本量较小，观察时间较短，故仍需多中心、多样本及前瞻性研究进一步证实结论。