脾切除术对肝豆状核变性合并脾功能亢进患者肝功能的影响▲

魏肥生 于庆生 潘晋方 沈 毅 张 琦 王 振 黄 龙

(1 安徽中医药大学研究生院，合肥市 230031，924367560@qq.com；2 安徽中医药大学第一附属医院普外一科，合肥市 230031；3 安徽省中医药科学院中医外科研究所，合肥市 230031)

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传疾病，发病率约为 1/100 000 至 1/30 000[1]。我国该病较多见，主要发病人群为儿童和青少年，常隐匿起病，临床表现多样，因病程发展快，如不及时治疗会导致严重后果，甚至危及生命[2]。HLD的发病机理为基因异常导致机体铜排泄障碍，大量的铜沉积于脑组织、肝脏、肾脏及角膜等处，引起相应的器官功能障碍。其中铜沉积于肝脏可引起肝硬化，导致门静脉高压，临床上可出现脾肿大、脾亢等症状[3-4]。HLD患者需要终身驱铜治疗，由于驱铜药物可以抑制骨髓造血功能引起全血细胞下降，故合并脾功能亢进(脾亢)时常需脾切除治疗。本研究回顾性分析178例HLD合并脾亢患者脾切除术后的临床资料，旨在了解脾切除术对HLD合并脾亢患者肝功能的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年1月至2018年6月在安徽中医药大学第一附属医院普外一科进行脾切除术治疗的178例HLD合并脾亢患者的临床资料，其中男性94例，女性84例，年龄(27.53±11.30)岁；肝功能分级Child-Pugh A级113例，B级为65例；单纯脾切除术159例，脾切除合并门奇静脉断流术19例。纳入标准：(1)经临床确诊为HLD；(2)彩超、血液检查、骨髓穿刺等诊断为脾亢；(3)Child-Pugh分级A级或B级；(4)研究对象知情同意并签署知情同意书。排除标准：合并严重心、肺、肝、肾功能异常或障碍不能耐受手术者。本研究经医院伦理学委员会批准。

1.2 诊断标准 HLD诊断标准[5]：(1)家族遗传史：父母是近亲婚配、同胞有HLD患者或病死原因不明的肝病者。(2)缓慢进行性震颤、肌僵直、构语障碍等锥体外系症状、体征和(或)肝症状。(3)肉眼或裂隙灯证实有角膜色素环(Kayser-Fleisher环，K-F环)。(4)尿铜<1.6 μmoL/24 h。(5)肝铜>250 μg/g(干重)。凡完全具备上述(1)～(3)项或(2)及(4)项者，可确诊为临床显性型HLD；仅具有上述(3)～(5)项或(3)(4)项者属无症状型HLD；仅有(1)(2)项或(1)(3)项者，应怀疑HLD。肝功能Child-Pugh分级标准[6]：以肝性脑病、腹水、血清胆红素、血清白蛋白、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)5项指标的异常程度计分。A级为5～6分，手术危险度小；B级为7～9分，手术危险度中等；C级为10～15分，手术危险度高。脾亢分级标准[7]：(1)轻度脾亢：白细胞计数(3.0～4.0)×109/L，红细胞计数(2.5～3.5)×1012/L，血小板计数(7.0～10.0)×109/L。(2)中度脾亢：白细胞计数(2.0～<3.0)×109/L，红细胞计数(1.5～<2.5)×1012/L，血小板计数(5.0～<7.0)×109/L。(3)重度脾亢：白细胞计数<2.0×109/L，红细胞计数<1.5×1012/L，血小板计数<5.0×109/L。

1.3 方法

1.3.1 术前准备：(1)恢复肝功能：除外基础护肝治疗，还给予患者青霉胺、二巯基丙磺酸钠、葡萄糖酸锌驱铜治疗，共6个疗程[8-11]。(2)改善凝血功能：术前1周补充维生素K1，酌情联合应用蛇毒血凝酶、凝血酶原复合物、新鲜血浆和(或)血小板。

1.3.2 麻醉和手术方法：所有患者均采用气管插管静脉复合麻醉，取平卧位，常规消毒铺巾后，取上腹部正中切口，逐层开腹。进入腹腔后首先分离胃与结肠，分离下极胃脾韧带并切断、结扎，显露胰腺，切开胰腺被膜，显露和结扎脾动脉，在接近无血状态下，分束解剖、结扎脾脏2～3级血管，游离钳夹脾蒂，切断并结扎脾蒂，不做脾蒂的集束结扎，再将脾膈韧带、脾结肠韧带、脾胰韧带和脾肾韧带分别切断并结扎，切除脾脏，创面浆膜化缝合。术后常规护肝、止血、补液抗感染等对症治疗。

1.4 观察指标 (1)ALT、AST、白蛋白、总胆红素及PT：分别于术前及术后第1、14天采集患者空腹静脉血4 mL，应用H7 600-120E型生化分析仪(日立公司)，采用光电比色法检测患者ALT、AST、白蛋白、总胆红素水平；应用CS5100型全自动血凝仪(Sysmex公司)，采用免疫比浊法检测患者PT，其中ALT、AST、白蛋白、总胆红素及PT正常范围参照我院标准,分别为：9～50 U/L、15～40 U/L、40～55 g/L、3.42～20.53 μmol/L、9～13 s。(2)Child-Pugh分级：分别于术前及术后第1、14天，参照肝功能Child-Pugh分级标准[6]，按肝性脑病、腹水、血清胆红素、白蛋白、PT五项异常程度进行计分并汇总，以此确定肝功能分级。(3)肝动脉、门静脉内径：分别于术前及术后第1、7、14天采用彩色多普勒超声仪检测肝动脉、门静脉内径。

1.5 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)或M(P25，P75)表示，数据满足正态分布时组间比较采用配对t检验，否则采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数和百分数表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者手术前后ALT、AST、白蛋白、总胆红素及PT水平的比较 术后第1天的ALT、AST、总胆红素水平高于术前，白蛋白水平低于术前；术后第14天的ALT、AST、总胆红素、PT水平均低于术前及术后第1天，而白蛋白水平均高于术前及术后第1天(均P<0.05)。见表1。

表1 患者手术前后ALT、AST、白蛋白、总胆红素及PT水平的比较

2.2 患者手术前后各时间点肝功能Child-Pugh分级的比较 术后第1天患者的Child-Pugh分级A级占比低于术前(χ2=6.063，P=0.014)，而术后第14天Child-Pugh分级A级占比均高于术前及术后第1天(χ2=46.549，P<0.001；χ2=80.323，P<0.001)。见表2。

表2 患者手术前后各时间点肝功能Child-Pugh分级的比较[n(%)]

2.3 患者手术前后肝动脉、门静脉内径的比较 肝动脉内径随着时间延长而逐渐增大，而术后第14天门静脉内径均小于术前及术后第1天(均P<0.05)。见表3。

表3 患者手术前后肝动脉、门静脉内径的比较(x±s，mm)

3 讨 论

HLD是一种常染色体隐性遗传疾病，由于基因异常导致机体铜排泄障碍，大量的铜沉积于肝脏，直接导致肝细胞损害和肝功能异常，引起肝硬化、脾肿大、脾亢等，严重影响患者的生存质量。青霉胺和二巯丁二钠是目前治疗HLD的首选药物，但二者可抑制骨髓造血功能，引起血小板和白细胞减少[12]。研究发现，脾切除术可明显改善患者血象，同时可以改善肝功能[13-14]。因此，HLD患者可以考虑行脾切除术治疗，以提高生活质量，延长生存时间。

本研究结果显示，术后第1天的ALT、AST、总胆红素水平高于术前，白蛋白水平低于术前；术后第14天的ALT、AST、总胆红素、PT水平均小于术前及术后第1天，而白蛋白水平均高于术前及术后第1天(均P<0.05)；肝动脉内径随着时间延长而逐渐增大；术后第14天的门静脉内径均小于术前及术后第1天(均P<0.05)。由此可知脾切除术后第1天，肝功能进一步损害，而术后第14天，肝功能较术前改善(P<0.05)。研究表明，在内脏血管神经和激素调节的共同作用下，脾静脉和肠系膜上静脉之间有相互代偿作用，脾切除后肠系膜上静脉血流量代偿性增加，因此较多经肠道吸收的营养物质输送至肝脏；同时，因自由门静脉压下降，有利于胰腺静脉回流，输送至肝脏的胰岛素及胰高血糖素等营养因子增多，有利于肝细胞的再生和修复[15]。脾动脉和肝动脉共用一个腹腔干动脉，脾动脉血流的增加会争夺肝动脉的血流，而结扎脾动脉后，在自身调节功能作用下肝动脉血流量势必增加；同时脾切除后门静脉压下降，门静脉内径变小，而肝窦压力下降，导致肝动脉内径增大，肝动脉明显扩张，因此经肝动脉供氧量增加[16]；再者，脾切除后门静脉压下降可有效地缓解胃肠道淤血水肿，患者食欲得到改善，利于营养物质的摄入消化吸收。以上因素均利于肝细胞的再生和修复。本研究结果显示，术后第1天患者Child-Pugh分级A级占比低于术前，而术后第14天患者Child-Pugh分级A级占比均高于术前及术后第1天(均P<0.05)，这提示由于手术与麻醉等因素的影响，术后第1天肝功能有进一步损害的可能，而后肝功能逐渐恢复。有学者曾对38例肝硬化患者行脾切除术后随访1年，发现患者总胆红素与PT水平显著改善，认为脾切除可以改善肝功能[17]。

综上所述，脾切除术治疗HLD合并脾亢可明显改善患者肝功能，降低患者PT水平，原因可能与脾切除后肝动脉内径增大，而门静脉内径减小有关。但是本研究为回顾性研究，且随访时间较短，其结论还需进一步探讨。