子宫内膜癌患者生存情况及其与临床病理特征和相关免疫组化因子的相关性

练梦南 韦有生 姚德生

(1 广西南宁市第八人民医院妇科，南宁市 530001，电子邮箱：871272325@qq.com；2 广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科，南宁市 530021)

子宫内膜癌是女性常见的生殖系统恶性肿瘤。多数子宫内膜癌患者早期可出现明显异常阴道出血或排液[1]，此时肿瘤病变尚局限于子宫体内，通过手术治疗可获得较好的疗效。但术后仍有20%的患者可能会复发，预后不良，这严重威胁患者的生命健康[2]。目前，临床上使用单一临床病理学指标评估子宫内膜癌患者的术后疗效具有一定的局限性。因此，寻找新指标用于综合评估和预测子宫内膜癌患者的术后病情和生存情况，对提高患者生存率以及改善疾病预后具有重要意义。本研究随访409例子宫内膜癌术后患者，分析子宫内膜癌患者术后生存的影响因素，旨在为临床评估子宫内膜癌患者术后病情、预测生存结局提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2010年1月至2016年12月在广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科住院治疗的409例子宫内膜癌患者作为研究对象。纳入标准：(1)病理诊断为原发性子宫内膜癌；(2)行择期手术治疗；(3)有免疫组化结果；(4)知情同意并接受随访。排除标准：(1)合并其他系统恶性肿瘤；(2)存在其他器官肿瘤转移癌；(3)首次治疗为放化疗或激素治疗；(4)信息不全。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗方法：根据2009年国际妇产科联盟分期选择手术方式。其中开腹手术157例(38.4%)，腹腔镜下手术252例(61.6%)；筋膜外全子宫+双附件切除术+双侧盆腔淋巴结(联合腹主动脉旁淋巴结)切除术72例(17.6%)，次广泛全子宫/广泛全子宫+双侧附件切除术+ 双侧盆腔淋巴结(联合腹主动脉旁淋巴结)切除术327例(80.0%)，肿瘤细胞减灭术9例(7.2%)，1例(0.2%)Ⅰa期子宫内膜腺癌患者要求保留生育功能，行子宫内膜病灶切除术。此外，术后根据患者的综合情况给予辅助治疗，包括内分泌治疗、化疗、放疗或联合辅助治疗。

1.2.2 免疫指标检测：采用免疫组化En Vision法检测雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、细胞增殖抗原Ki-67、肿瘤抑制基因P53蛋白表达。ER、PR试剂盒购买自罗氏(上海)产品有限公司(批号：G03420、批号：F27627)，Ki-67、P53试剂盒购买自福州迈新生物技术开发有限公司(批号：2007220672C3、批号：2006240674C3)。每张石蜡切片制片厚度为4 μm，常规行苏木精-伊红染色后观察结果，随后应用免疫组化En Vision法检测ER、PR、Ki-67和P53蛋白的表达情况。阳性判断标准：在高倍镜下观察，细胞核为黄褐色提示ER、PR、Ki-67、P53阳性表达。随机选择5个高倍视野，阳性细胞数与同种类细胞数的比值>10%则可判断为阳性。

1.2.3 随访：安排专人进行电话随访及病例查询，并对患者临床和随访信息进行收集、整理。患者出院后3年内每3个月随访1次，出院后3～5年每6个月随访1次，出院后5年以上每年随访1次，直至随访截止或终止发生事件。随访时间以术后第2天开始算，截止时间为2018年12月31日，当患者因子宫内膜癌发生死亡，则认为疾病结局不良。

1.2.4 临床资料收集：收集研究对象人口学、临床病理、免疫组化和术后随访生存信息。人口学信息包括年龄、体质指数、是否绝经、孕产史等；临床病理指标包括病理类型、手术-病理分期、肿瘤直径、是否发生淋巴脉管间隙浸润、组织学分级、肌层浸润深度、是否发生淋巴结转移、手术治疗途径等。

1.3 统计学分析 采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；生存分析采用寿命表法计算生存率，影响因素分析采用Cox回归模型。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 409例子宫内膜癌患者基本信息 409例子宫内膜癌患者年龄26～76岁，体质指数14.8～43.8 kg/m2，其他基本资料见表1。

表1 409例子宫内膜癌患者基本信息

2.2 409例子宫内膜癌患者的生存情况 409例子宫内膜癌患者随访时间为0～108个月(0个月指死亡时间<1个月)，中位随访时间为60个月，中位生存时间为96个月；死亡57例，1年、3年、5年生存率分别为98.0%、92.0%和83.0%。见图1。

图1 409例子宫内膜癌患者的生存情况

2.3 影响子宫内膜癌患者生存的单因素Cox分析 以年龄、体质指数等16个指标为自变量，以生存情况为因变量，进行Cox回归分析，变量赋值见表2。单因素分析结果显示，年龄、体质指数、是否绝经、病理类型、TNM分期、肿瘤直径、肌层浸润深度、组织学分化程度、淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润以及癌组织中ER、PR、P53表达情况是子宫内膜癌患者生存的影响因素(均P<0.05)，见表3。

表2 变量赋值情况

表3 子宫内膜癌患者生存影响因素的单因素Cox分析

2.4 子宫内膜癌患者生存影响因素的多因素Cox分析 将单因素分析差异具有统计学意义的因素纳入多因素Cox回归模型，赋值同表2。结果显示，病理类型、组织学分化程度、淋巴结转移、PR和P53表达情况是子宫内膜癌患者生存的独立影响因素(均P<0.05),见表4。不同病理特征及免疫组化因子表达情况的患者生存曲线见图2～6。

表4 子宫内膜癌患者生存影响因素的多因素Cox回归分析

图2 不同病理分型的子宫内膜癌患者生存曲线

图3 不同组织分化程度的子宫内膜癌患者生存曲线

图4 淋巴结转移和无转移的子宫内膜癌患者生存曲线

图5 不同PR表达情况的子宫内膜癌患者生存曲线

图6 不同P53表达情况的子宫内膜癌患者生存曲线

3 讨 论

子宫内膜癌是我国常见的妇科肿瘤，其发病率和总体病死率逐年增加，每年病死率以1.4%的速度上升[3]，严重威胁女性生命健康。对于早期子宫内膜癌患者，临床上多采取手术治疗，但术后患者仍有一定的复发风险，这导致疾病结局不良。探讨子宫内膜癌患者生存结局预测指标对提高子宫内膜癌患者术后生存率具有重要意义。

本组409例子宫内膜癌患者的中位生存期为96个月，提示子宫内膜癌患者进行手术切除治疗具有较好的疗效。Cox分析显示，病理类型、组织分化程度、淋巴结转移情况均是子宫内膜癌患者生存的独立影响因素(P<0.05)。原因可能为：(1)不同病理类型的子宫内膜癌患者预后具有差异性，浆液性癌、特殊病理类型子宫内膜癌患者易发生早期淋巴和脉管间隙浸润，肿瘤细胞扩散和转移的风险增加，因此预后差[4]。本研究结果显示，子宫浆液性癌、其他病理类型的患者发生死亡风险均高于典型的子宫内膜样腺癌，与董洪芳[5]的研究结果相似。(2)组织学分级程度与子宫内膜癌患者预后具有相关性。分化好的肿瘤往往局限于子宫内膜，发生肌层浸润、淋巴结转移的风险小，疾病预后较好，反之则越差。本研究中，低分化/未分化的子宫内膜癌患者发生死亡风险高于高分化者，与其他研究[6-7]结果相似。这提示临床上应加强对低分化患者的术后辅助治疗，及早评估患者预后，避免不良预后发生。(3)淋巴结转移是子宫内膜癌患者生存预后的重要影响因素[8-9]。本研究中，未发生淋巴转移的子宫内膜癌患者发生死亡风险低于淋巴结转移者，与刘婷等[10]的研究结果相似。在2018年美国国立综合癌症网络发布的指南中，子宫内膜癌患者术中淋巴结切除范围应包括子宫引流范围的区域淋巴结，这有利于有效地判断肿瘤转移和淋巴结情况。但也有学者认为切除淋巴结有可能破坏机体免疫屏障和降低免疫细胞功能，从而损害机体免疫系统，对术后残余肿瘤细胞的发展可能具有一定的促进作用。因此，对于子宫内膜癌患者，手术时淋巴结的切除范围还需深入探讨。

免疫组化因子能够综合反映病情发生、发展情况，近年来研究表明，免疫组化因子在预测和评估疾病预后中具有重要作用[11]。子宫内膜的增殖与雌、孕激素相关，雌、孕激素可分别结合ER、PR，以活化形式结合到染色体相应位置，激活增殖相关基因，促进蛋白质合成，从而促进内膜细胞增殖[12]。孕激素能够抑制细胞的有丝分裂，促进增生期子宫内膜向分泌期转变，起到抗肿瘤的作用[13]。本研究中，癌组织中PR和P53的表达情况是子宫内膜癌患者生存的独立影响因素，PR阳性的子宫内膜癌患者死亡风险低于PR阴性者(P<0.05)。这是因为组织中PR表达阴性时，孕激素不能有效地结合PR，导致其抑制细胞有丝分裂能力下降，抗肿瘤能力较弱，从而导致死亡风险的增加。检测子宫内膜癌患者PR的表达情况，对于患者生存预后的评估，以及术后的内分泌治疗、抗PR靶向药物治疗的选择，均具有一定的指导意义。P53是人体内重要的抑癌基因，其参与调节转录过程，抑制细胞的增殖。有研究显示，P53阳性与子宫内膜癌多个临床病理学特征相关，可用于综合评价子宫内膜癌患者的病情进展和预后情况[14]。本研究中，P53阳性的子宫内膜癌患者死亡风险高于P53阴性者，与其他研究[15-16]结果相似。这提示P53的表达可用于综合评估子宫内膜癌患者术后病情，对于提供精准化治疗、评估预后，以及降低不良疾病预后发生风险，具有重要的意义。癌组织中ER和Ki-67的表达情况与子宫内膜癌的预后无关，与夏朝晖等[17]的研究结果相似，但ER和Ki-67是否与子宫内膜癌的发生有关还有待进一步研究。

综上所述，非子宫内膜样腺癌、组织学分级低、有淋巴结转移、癌组织中PR阴性或P53阳性的子宫内膜癌患者生存预后差，PR和P53的表达情况或对子宫内膜癌患者生存预后的评估具有预测作用。