碘-125粒子植入近距离放疗联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床研究▲

吴春蓉 李 波 向德兵 彭春芳 孙贵银 陈江艳

(重庆市江津区中心医院1 肿瘤科，2 心内科，重庆市 402260，电子邮箱：2008zjwcr@163.com)

肺癌已成为全球主要的恶性肿瘤，是近几十年来癌症相关死亡的主要原因[1]，约80%的肺癌患者属于晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)[2]。老年肺癌患者的特点是短期恶化较快，可出现剧烈咳嗽、胸痛、呼吸困难、体重减轻等，主要治疗方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等，但这些治疗都可能对老年患者的身体造成不同程度的副作用。而生活质量已成为临床癌症研究的一个重要终点指标，尤其对于老年NSCLC患者[3]。

碘-125粒子具有体积小、能量低、半衰期短等物理特性。碘-125粒子植入治疗肺癌等实体肿瘤的时间一般不超过30～45 min[4]，且永久植入碘-125粒子能够释放高辐射剂量(100～140 Gy)，这种剂量在短距离内会急剧减少，降低严重放射性损伤的风险[5]。此外，碘-125粒子近距离放疗的其他毒副反应如血液学毒副反应、食管炎、黏膜炎、放射性皮肤损伤等发生率也比较罕见，其与化疗联合治疗肺癌也不会增加化疗的并发症发生率[6]，且由于治疗时间短，患者的依从性较好。目前，碘-125粒子植入已应用于晚期难治性肺癌的治疗中，并取得较好的效果[7-8]。但碘-125粒子植入治疗老年晚期NSCLC的效果如何，目前鲜有报告。本文回顾性分析碘-125粒子植入联合化疗治疗老年晚期NSCLC的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2011年1月至2017年12月在我院治疗的92例Ⅲ期或Ⅳ期老年NSCLC患者的临床资料。原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(tumor-node-metastasis，TNM)分期符合美国癌症联合委员会第七版标准[9]。纳入标准：患者接受治疗后的生存期预计3个月以上，造血、肝肾功能正常、凝血功能正常。排除标准：拒绝碘-125粒子植入治疗或不适合碘-125粒子植入治疗者，如肿瘤位于心脏、大血管、脊髓或纵隔。根据治疗方法将患者分为A组和B组，每组46例。患者及其家属对本研究知情同意。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 方法 两组患者均接受紫杉醇(厂家：海南新世通制药有限公司，国药准字号：H20066089，剂量：135 mg/m2，第1天)和顺铂(厂家：齐鲁制药有限公司，国药准字号：H20023461，剂量：30 mg/m2，第1～3天)化疗，21 d为1周期；A组在此基础上，于第1个化疗周期后2周进行碘-125粒子近距离放疗，治疗1次。碘-125粒子植入治疗方法：采用西门子64排螺旋CT扫描仪计算肿瘤体积，放疗医师制定计划目标体积剂量为100～140 Gy，在CT引导下，植入针准确到达肿瘤部位(避免损伤重要器官，如主要支气管、重要血管、心脏和脊髓)后，以1.0～1.5 cm的间隔植入碘-125粒子。如果患者身体状况能耐受，两组均重复6个周期的化疗。治疗期间常规行血常规、凝血功能、肝肾功能检查，每3个月行一次增强CT扫描，评估肿瘤体积，A组同时观察是否有植入相关并发症，如出血、粒子移位、气胸。

1.3 随访 治疗结束后开始随访，每3个月进行门诊及电话随访1次，随访的内容包括疼痛改善情况、一般体能状态、CT复查肺肿瘤消退情况、血液学毒性、放射性损伤等，并记录无进展生存时间、总生存时间等。随访时间截至2019年4月。

1.4 观察指标 (1)疗效：治疗6个月后根据实体瘤的情况评价治疗效果[10]。完全缓解指靶病灶消失，至少持续4周；部分缓解指靶病灶直径之和比基线水平减少至少30%，持续4周及以上。治疗有效率=(完全缓解+部分缓解)例数/总人数×100%。(2)总生存期：总生存期为自确诊之日起至死亡或研究结束的时间间隔。(3)无进展生存期(progression-free survival,PFS)：PFS是指从治疗开始到疾病进展、死亡或研究结束的时间间隔。(4)不良反应：应用美国肿瘤放射治疗协作组织毒性标准[11]评估放疗的急性和长期不良反应，观察范围包括皮肤、黏膜、咽部、食管、心脏、肺等，分为0～4级；应用美国癌症研究所常见毒性判定标准3.0版[12]评估化疗的不良反应，具体如下：白细胞计数在(3.0～3.9)×109/L、(2.0～2.9)×109/L、(1.0～1.9)×109/L、<1.0×109/L分别评为1～4分；血红蛋白在≥100 g/L、80～99 g/L、65～79 g/L、<65 g/L分别评为1～4分；血小板计数在≥75×109/L、(50～74.9)×109/L、(25～49.9)×109/L、<25×109/L分别评为1～4分；评分越高表示该指标下降越多。(5)疼痛评分：治疗前及结束后3个月，采用数值评分量表(Numerical Rating Scale,NRS)[13]评估疼痛情况，数字0～10代表不同程度的疼痛评分，0为无痛；1～3为轻度疼痛；4～6为中度疼痛；7～10评分重度疼痛，让患者自己圈出一个最能代表疼痛程度的数字。(6)体能状态：治疗前及结束后3个月，应用东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)评分[14]判断患者的体能状态。0级为活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1级为能自由走动及从事轻体力活动，但不能从事较重的体力活动；2级为能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间一半以上时间可以起床活动；3级为生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4级为卧床不起，生活不能自理；5级为死亡。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)或M(P25，P75)表示，组间比较采用两独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验或秩和检验。两组患者的生存情况采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，log-rank检验比较组间差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者疗效的比较 两组患者随访时间4～46个月，中位随访时间为22个月。随访6个月后，A组的完全缓解、部分缓解患者分别为5例(10.9%)、26例(56.5%)，B组分别为3例(6.5%)、16例(34.8%)，A组患者的治疗有效率为67.4%(31/46)，B组为41.3%(19/46)，A组治疗有效率高于B组(χ2=6.307，P=0.012)。

2.2 两组患者的生存情况的比较 A组患者中位PFS为13个月(95%CI:12.69～13.30)，长于B组的8个月(95%CI：7.61～8.38)(χ2=118.522,P<0.001)，见图1。A组患者的中位总生存时间为22个月(95%CI:21.02～22.98)，长于B组的17个月(95%CI:15.65～18.34)(χ2=74.628,P<0.001)，见图2。

图1 两组患者无进展生存曲线图

图2 两组患者总生存曲线图

2.3 治疗前后两组患者疼痛程度及体能状态的比较 治疗前，两组的疼痛程度、体能状态差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，A组的疼痛程度、体能状态均优于B组(均P<0.05)。见表2、3。

表2 治疗前后两组患者疼痛程度的比较(n)

表3 治疗前后两组患者体能状态的比较(n)

2.4 两组不良反应的比较 A组碘-125粒子近距离放疗后，4例患者出现轻度气胸，无胸部压迫，气胸逐渐吸收，无须进一步治疗，未发生放射性肺炎、局部皮肤红斑或咯血。两组患者的白细胞减少、血红蛋白减少、血小板数量减少程度差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表4。给予重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、重组人白细胞介素11、促红细胞生成素等治疗后血细胞计数升高并趋向正常。

表4 两组患者的化疗不良反应发生情况的比较(n)

3 讨 论

肺癌发病率高，严重威胁人类生命健康。大多数肺癌患者诊断时已是晚期，不能进行手术切除，放化疗是晚期患者主要的治疗手段。外放疗(即远距离放疗)易出现放射性肺炎、食管炎等急慢性放射性损伤[15]，且放疗时间一般超过1个月，患者治疗依从性不高；而老年肺癌患者肺功能较差，易合并慢性阻塞性肺疾病等，一般情况较差，生活质量不高[16]。意大利多中心老年肺癌研究试验表明[17]，生活质量是影响老年NSCLC患者放疗联合化疗或单纯化疗疗效的因素之一，应重视对老年NSCLC患者生活质量的评价。

碘-125粒子植入是一种体内放射治疗手段，其在前列腺癌[18]、脑肿瘤[19]、复发宫颈癌[20]等的治疗中均取得较好的疗效，也广泛用于肺癌的治疗。Li等[8]发现，复发或转移的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受碘-125粒子近距离放射治疗可以获得更长的PFS和更高的总生存时间。Yu等[21]的研究结果显示，与单纯化疗相比，碘-125粒子近距离放疗联合化疗治疗NSCLCⅢ期复发患者的疗效更好，中位PFS更长，且无严重并发症发生。本研究结果也显示,A组的中位PFS和中位总生存时间长于B组，疗效和治疗有效率均优于或高于B组(均P<0.05)。这提示对老年晚期NSCLC患者采用碘-125粒子植入近距离放疗联合化疗的效果优于单纯化疗。

研究显示，碘-125粒子植入治疗在改善患者生活质量、缓解肿瘤相关症状方面具有显著优势。如Song等[22]研究显示，与最佳支持治疗(除外放化疗、分子靶向治疗等手段外的其他治疗，包括必要的营养支持、有效的止痛治疗、防治感染、缓解便秘、纠正贫血和白细胞减低、心理疏导等)相比，碘-125粒子植入近距离放疗不仅可提高局部晚期NSCLC患者的生活质量，还可减轻肿瘤相关症状，如咳嗽、胸痛、胸闷、声音嘶哑等。Jiao等[23]研究发现碘-125粒子植入近距离放疗能明显缓解恶性肿瘤骨转移导致的疼痛。本研究结果显示，治疗后，A组患者疼痛轻于B组，体能状态优于B组，且没有出现大咯血、放射性肺炎、严重气胸、感染、严重(4分)血液学毒性等并发症。这提示与单纯化疗相比，碘-125粒子植入近距离治疗联合化疗对老年晚期NSCLC患者更有效，并能改善患者的疼痛情况及体能状态，不增加不良反应的发生率。

综上所述，与单纯化疗相比，碘-125粒子植入近距离放疗联合化疗治疗老年晚期NSCLC患者的疗效更好，可以延长患者中位PFS，改善生活质量，且不增加不良反应的发生率。但本研究样本量较小，相关研究结果还需进一步扩大样本量验证。