老年乙型肝炎病毒相关性肾炎临床与病理特点

罗杰 陈小青 杨枫 陈建

[摘要] 目的 探讨老年乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN）的临床、病理特点，为老年HBV-GN的治疗提供理论依据。 方法 方便选取33例于2015年1月—2018年7月在联勤保障部队第九〇〇医院经肾穿刺活检明确诊断HBV-GN的老年患者的一般资料、临床表现及肾脏病理进行回顾性分析及相关统计学比较。 结果 ①老年HBV-GN患者中，男女比为3.7：1，平均年龄（65.9±3.1）岁;②老年HBV-GN临床表现以肾病综合征最多见占54.5%;合并水肿者占66.7%、贫血者占24.2%、高血压病者占57.6%、肾功能异常者占33.3%，进入ESRD者占18.2%;③HBV-MPGN与HBV-FSGS的合并症较多，且进入ESRD的患者均为该两种病理类型;④老年HBV-GN病理类型以MN最多见占33.3%，其他依次为MPGN及MsPGN，三者总和占84.8%;⑤肾组织中可见多种免疫物质同时沉积的现象（“满堂亮”）占21.2%。且HBV抗原在肾组织中均可被检出，HBsAg检出率为90.9%，HBcAg检出率为54.5%，两者同时阳性占45.5%;⑥“大三阳”组14例（42.4%）与“小三阳”组19例（57.6%）在HBV-DNA有無复制及肾组织中乙肝抗原沉积类别情况比较中差异均无统计学意义（P>0.05）;⑦各种病理类型均有不同程度的系膜细胞、系膜基质增生，大多伴基底膜增厚及足细胞病变，并可见免疫复合物多部位沉积，部分可有毛细血管内皮细胞增生及新月体形成，并伴有一定程度肾小球硬化。 结论 老年HBV-GN以肾病综合征为主要临床表现，病理类型以MN为主，且合并症较多，预后多不良。

[关键词] 乙型肝炎病毒相关性肾炎;老年人;临床表现;病理特点

[中图分类号] R726          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-0742（2020）09（c）-0004-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical and pathological characteristics of hepatitis B virus-associated nephritis （HBV-GN） in the elderly， and to provide a theoretical basis for the treatment of HBV-GN in the elderly. Methods The general data， clinical manifestations， and renal pathology of convenient selection 33 elderly patients who were diagnosed with HBV-GN by renal biopsy at the 900th Hospital of the Joint Logistics Service Force from January 2015 to July 2018 were retrospectively analyzed. Related statistical comparisons. Results 1.In elderly patients with HBV-GN， the male to female ratio was 3.7：1， and the average age was （65.9±3.1） years; 2.The clinical manifestations of elderly HBV-GN were nephrotic syndrome， which accounted for 54.5%; patients with edema accounted for 66.7%， anemia accounted for 24.2%， hypertension patients accounted for 57.6%， renal dysfunction accounted for 33.3%， ESRD accounted for 18.2%; 3.HBV-MPGN and HBV-FSGS have more comorbidities， and patients entering ESRD are the two most common pathological type; 4.HBV-GN in the elderly is MN， which accounts for 33.3%， followed by MPGN and MsPGN， and the sum of the three accounts for 84.8%; 5.The phenomenon of simultaneous deposition of multiple immune substances can be seen in kidney tissue （"Mantangliang"） accounted for 21.2%. And HBV antigen can be detected in kidney tissues， the detection rate of HBsAg was 90.9%， the detection rate of HBcAg was 54.5%， and both were positive at the same time accounting for 45.5%; 6.14 cases （42.4%） in the "big three positive" group had no statistically significant difference between the 19 cases （57.6%） of the "Xiaosanyang" group in the presence or absence of HBV-DNA replication and the type of hepatitis B antigen deposition in the kidney tissue （P>0.05）; ⑦Different pathological types proliferation of mesangial cells and mesangial matrix， mostly accompanied by thickening of basement membrane and podocyte disease， and deposition of immune complexes at multiple sites， some may have proliferation of capillary endothelial cells and formation of crescents， accompanied by a certain degree of glomerular sclerosis. Conclusion Elderly HBV-GN has nephrotic syndrome as the main clinical manifestation， the main pathological type is MN， and there are many complications and poor prognosis.

[Key words] Hepatitis B virus-associated nephritis; Elderly; Clinical manifestations; Pathological features

我国是乙型肝炎病毒感染的高发区，乙型肝炎病毒易造成人体肝脏受损，亦可感染肝外脏器，由感染乙型肝炎病毒所引起的免疫复合物性肾小球肾炎，称为乙型肝炎病毒相关性肾炎，HBV-GN已成为我国常见的继发性肾小球疾病之一，约占乙肝患者的23%～65%[1]，其病理表现几乎包含了所有肾小球疾病的病理类型，且以中青年男性为主，老年人较少见[2]，同时老年人的各项生理机能处于衰退阶段，对治疗的效果亦不如中青年患者，因此研究分析老年HBV-GN的临床与病理特点，指导临床治疗，显得尤为重要。该文主要对2015年1月—2018年7月间第九〇〇医院收治的33例老年HBV-GN患者进行临床和病理分析，同时总结老年HBV-GN的病情进展，以期为此类患者的治疗提供一定的帮助。报道如下。

1  对象与方法

1.1  研究对象

方便收集于第九〇〇医院通过肾穿刺活检，明确诊断HBV-GN的33例年龄≥60岁患者的临床和病理资料。所有患者均符合国内1989年HBV-GN座谈会拟定的诊断标准[3]：①血清HBV抗原阳性;②肾活检证实患有肾小球肾炎，并排除紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、多发性骨髓瘤、糖尿病肾病等继发性肾小球疾病;③肾组织中找到HBV抗原。

1.2  方法

所有患者均在B超引导下行经皮肾穿刺活检获取肾组织，标本分别进行常规光镜、电镜、免疫组化检查，为保证肾组织病理学的代表性，所收集的病例符合：光镜中每份标本肾小球数目≥10个，每份标本组织包括肾皮质、皮髓质交界处，电镜中每份标本肾小球数≥3个。

1.3  病理类型、临床表现分类标准

病理类型参照1995年WHO修订的肾小球疾病分类方法分为：微小病变性肾病（MCD）[该文病例中未涉及该病理类型]、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）、IgA肾病（IgAN）、膜性肾病（MN）、膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、局灶节段肾小球硬化症（FSGS）等;临床表现分为：肾病综合征、蛋白尿合并血尿、单纯蛋白尿、肉眼血尿、镜下血尿。肾功能异常定义为血肌酐≥176 μmol/L（2 mg/dL）。

1.4  统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据统计分析，计数资料用例数和百分比（%）描述;P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  一般情况、臨床表现及病理类型分布

①33例HBV-GN的老年患者中，男性26例，女性7例，男女比为3.7∶1;年龄在60～73岁，平均（65.9±3.1）岁。②HBV-GN老年患者临床表现多样，以肾病综合征最多见（18例，占54.5%），其余临床表现数量较少，依次为蛋白尿合并血尿型（8例，占24.2%），单纯蛋白尿型（4例，占12.1%），肉眼血尿型（2例，占6.1%），镜下血尿型（1例，占3.0%）;③发病时合并水肿的有22例（占66.7%），8例合并贫血（占24.2%），19例合并高血压病（占57.6%），11例入院时发现肾功能异常（占33.3%），其中6例（占18.2%）已进入终末期肾脏病（ESRD），并接受透析（血液透析或腹膜透析）治疗，后三种临床表现（高血压、肾功能异常、ESRD）所占比例均较其他年龄段高[4];④病理类型分布上以MN所占比率最高，其次为MPGN及MsPGN，三者总和占84.8%，IgAN、FSGS分别占6.1%、9.1%;⑤老年HBV-MPGN及HBV-FSGS患者中大部分同时合并水肿、贫血、高血压、肾功能异常，较易进入ESRD，总体预后不良。见表1。

2.2  老年HBV-GN患者血清乙肝标志物与HBV-DNA有无复制及肾组织乙肝抗原沉积情况的关系

33例老年患者均完善了血清乙肝标志物检测及荧光定量PCR血清HBV-DNA水平检测，并规定HBV-DNA<500拷贝/mL为阴性组，500拷贝/mL≤HBV-DNA<105拷贝/mL为低病毒载量组，HBV-DNA≥105拷贝/mL为高病毒载量组，后两组表示有病毒复制。其中“大三阳”组有14例（占42.4%），“小三阳”组有19例（占57.6%），两组在HBV-DNA有无复制及肾组织中乙肝抗原沉积类别情况相比中均差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3  老年HBV-GN患者不同病理类型肾脏免疫球蛋白、补体及HBV抗原沉积情况

肾组织中可见多种免疫复合物沉积，以IgM、C3沉积率最高（28例，84.8%），其次依次为IgG、IgA、C1q（24例，72.7%），Fib（21例，63.6%），C4（20例，60.6%）;并可见多种免疫物质同时沉积的情况，即“满堂亮”现象（7例），其中MN中有4例，MsPGN中1例，MPGN中2例;且所有病例肾组织中均能检出HBV抗原沉积，HBsAg检出率为90.9%，HBcAg检出率为54.5%，两者同时阳性率为45.5%。见表3。其中1例可见肾组织PLA2R阳性表达。

2.4  老年HBV-GN患者不同病理类型的病理特点分析

①FSGS的硬化程度最高为69.7%，其次依次为MPGN、MsPGN、MN、IgAN;②MN 11例病理特点以基底膜增厚为主，同时伴有系膜细胞、系膜基质增生，大多数有钉突形成及足细胞病变，并以IgG为主以颗粒状沉积于基底膜及上皮下，系膜区及内皮下亦有部分沉积;③MsPGN 8例以系膜细胞、系膜基质增生为主，部分可见基底膜增厚及足细胞病变，并有大量高密度电子复合物沉积于系膜及系膜旁区;④MPGN 9例可见系膜细胞、系膜基质弥漫性重度增生，同时伴有基底膜弥漫性增厚呈双轨化改变，均可见不同程度的足细胞病变，部分伴有毛细血管内皮细胞增生及新月体形成，并可见高密度电子致密物沉积于内皮下及基底膜内;⑤IgAN 2例以系膜细胞、系膜基质增生为主，还可有足细胞病变及基底膜增厚，电子致密物可沉积在系膜、系膜旁区、内皮下及上皮下等多部位;⑥FSGS 3例硬化程度明显高于其余病理类型，均可见足细胞病变及新月体形成，肾小管、肾间质、肾小动脉损害较其余病理类型显著。见表4。

表4   老年HBV-GN患者不同病理类型的病理特点

3  讨论

HBV-GN是我国最常见的继发性肾小球肾炎[5]，以中青年男性为主，老年人较少见。该文以老年人为研究对象，男女比例为3.7：1，与文献报告的其他年龄段比例基本一致。临床表现多样，主要有以下特点：①以表现为肾病综合征者为主，与文献报告基本一致[4];②66.7%的患者以水肿为主诉就诊。有高血压病病史、肾功能异常、贫血者不在少数，其中已进入ESRD者占出现肾功能异常例数的54.5%，提示老年HBV-GN患者一旦出现肾功能异常进展较快，预后不良。病理方面轻重不一，类型多样，几乎包括了所有肾小球疾病的病理类型，并具有与相关原发性肾小球疾病不同的病理特点，具体如下：①MN所占比例最高，其次为MPGN及MsPGN，三者总和占84.8%，与周爽等[2]报道的老年HBV-GN患者病理类型以MN为主，其次为MPGN、MsPGN的结论相一致;②有1例患者肾组织中PLA2R阳性表达，该病例病理类型为MN，未行血清PLA2R抗体检测，可见在HBV-MN等非原发性MN的肾组织中PLA2R亦可有一定的阳性率，该特点与相关研究报道相符[6-7];③HBV-MN与原发性膜性肾病的病理特点相比具有不典型性，除基底膜不规则增厚外，还可见明显系膜细胞、系膜基质增生，大多数伴有钉突形成及足细胞病变，并可见IgG为主，同时伴有IgA、IgM、C3、C1q、Fib的电子致密物呈颗粒状沉积于基底膜、上皮下、内皮下及系膜区等多部位，即“满堂亮”现象，与相关文献报道有相似之处[8-9]，该研究中有7例出现该现象;④肾组织中均可检出乙肝抗原[HBsAg和（或）HBcAg]沉积，该研究中两者检出率分别为90.9%和54.5%，HBsAg检出率明显高于HBcAg，且主要沉积于系膜区、肾小球毛细血管壁等处;⑤HBV-GN各种病理类型在其病程发展的过程中，均可出现一定程度的肾小球硬化，部分病理类型还可见新月体形成。另外在“大三阳”与“小三阳”患者的对比中，两组在HBV-DNA有无复制、肾组织中乙肝抗原沉积类别方面差异无统计学意义（P>0.05）。

关于HBV-GN的发病机制，可能主要由免疫因素介导，并由病毒、宿主及环境间相互作用引起，可能机制如下：①免疫复合物沉积于肾组织引起慢性免疫损伤：正如该研究中观察到的不同病理类型可有电子致密物沉积于上皮下和（或）系膜区、内皮下等部位，前者提示原位免疫复合物形成可能，后者提示循环免疫复合物形成可能 [10-11];②自身免疫因素：根据过去文献研究报道[12]，HBV感染者体内可出现多种自身抗体（如抗核抗体、抗DNA抗体、抗肝细胞膜蛋白抗体等），且HBV-GN在病理表现上与LN有一定的相似性，两者免疫荧光均可出现 “满堂亮”现象，提示HBV-GN在自身免疫性发病机制上与LN的相似之处;③HBV直接感染肾组织致病：该研究中大部分病例肾组织中均可见一定拷贝的HBV-DNA，且与HBV抗原在肾组织分布的位置一致，提示HBV在肾组织内存在感染及原位复制;④遗传及环境：不同区域人种HLA基因与HBV-GN的相关性，在某种程度上提示其发病与遗传及环境的关系。

HBV-GN常迁延不愈，特别是老年患者，预后较差，目前国内外缺乏确实有效的治疗方法。①抗病毒治疗：有研究显示HBV-GN患者在接受抗病毒治疗后，尿蛋白缓解率增加，HBeAg清除率增加，HBV-DNA拷贝下降，在一定程度上可使继发性肾病随之缓解，安全有效，因此清除HBV是治疗的关键[13]。主要药物有干扰素和核苷酸类似物：干扰素具有免疫调节及抗病毒作用，但其不良反应较多，常与剂量和用藥时间有关，应用时需密切监测;核苷酸类似物中恩替卡韦作为一线抗病毒药安全有效[14]，对干扰素及其他核苷酸类似物无效或耐药者同样有较好的疗效;②激素、免疫抑制剂：相关文献报道[15-16]，激素联合抗病毒治疗HBV-GN是一种有效的方法，在减少尿蛋白、提高血清白蛋白、稳定肝肾功能、降低HBV-DNA拷贝方面具有一定的临床意义;但老年患者机体一般情况差，免疫低下，本身对HBV清除能力较年轻人弱，加之对激素耐受性不好，因此对于老年患者不主张将激素作为主要治疗药物;有研究显示[17]小剂量免疫抑制剂配合抗病毒药物为主的治疗方案有较好疗效;③联合中医药治疗：中医有“肝肾同源”之说，联合中医药治疗是我国一大优势;其主要病因为正气不足，外感湿热毒邪蕴结于肝、下及于肾，以湿热为主，致气滞血瘀，主要病机属本虚标实证，治疗以清热解毒利湿、益气养阴、活血散瘀、疏肝健脾为主，因此可采用拉米夫定及小剂量雷公藤多苷为主，联合黄芪抗病毒、保肝护肾，灯盏细辛活血散瘀的方案取得较好的疗效。

综上所述，老年HBV-GN患者无特异性的临床表现，而根据该年龄段患者自身生理机能特点，往往又可能有多种合并症存在，这就使其对治疗的反应及对预后的判断存在着极大的不确定性。因此，将临床表现及病理特点相结合，深入研究该病的发病机制，同时发挥中西医治疗的优势，将有助于提高该类患者的治愈率。

[参考文献]

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[3]  中华内科杂志编委会. 乙型肝炎病毒相关性肾炎座谈会纪要[J].中华内科杂志， 1990， 29（9）： 519-520.

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[5]  余枫，胡文学，刘伟，等.老年患者肾活检病理诊断10年回顾[J].国际泌尿系统杂志，2018，38（1）：132-137.

[6]  Xie Q， Li Y， Xue J， et al. Renal phospholipase A2 receptor